Факторы риска сосудистых кальцинатов у пациентов, находящихся на гемодиализе: в какой степени участвует дефицит витамина К2?

Актуальность темы У большинства пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН) и находящихся на диализе имеются сосудистые кальцификации. Эти сосудистые кальцификации имеют тенденцию увеличивать смертность в этой конкретной популяции. Было показано, что высокие баллы сосудистой кальцификации у здорового пациента без сердечно-сосудистых факторов риска приводят к более высокому уровню смертности по сравнению с человеком с ≥3 факторами риска без кальцификации. У пациентов, находящихся на гемодиализе (ГД), сердечно-сосудистые факторы риска многочисленны, и они включают традиционные факторы, такие как возраст, курение, диабет, гипертензия, гиперлипидемия, и факторы, характерные для хронической болезни почек (ХБП), например, гиперпаратиреоз. Все эти факты являются убедительными аргументами в пользу того, чтобы серьезно заняться лечением сосудистой кальцификации. Поэтому в Клиническом практическом руководстве по диагностике, оценке, профилактике и лечению хронической болезни почек — минерального и костного расстройства (CKD-MBD) от 2009 г. было предложено измерять показатели сосудистой кальцификации с помощью бокового рентген брюшной полости, который является экономически эффективной альтернативой стандартной визуализации на основе компьютерной томографии.

Для снижения или предотвращения кальцификации сосудов у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) в прошлом изучалось множество вмешательств. Они включали такие виды лечения, как статины, препараты, связывающие фосфаты, не содержащие кальция, и цинакалцет. До сих пор фосфатсвязывающие средства, не содержащие кальция, продемонстрировали значительную пользу в отношении смертности, но ни одно из исследований не показало достоверного положительного эффекта в отношении кальцификации сосудов.

В последние годы появились замечательные данные о связи между сосудистыми кальцификациями и плазменными уровнями дефосфорилированного-недокарбоксилированного MGP (dp-ucMGP). dp-ucMGP представляет собой неактивную форму белка Matrix gla (MGP). MGP представляет собой небольшой белок, который, как известно, действует локально в тканях в качестве ингибитора кальцификации и зависит от витамина К. Высокие уровни dp-ucMGP отражают низкую активность MGP. Дефицит витамина К2 является одним из факторов, повышающих уровень dp-ucMGP. Было несколько сообщений, также показывающих, что уровни dp-ucMGP постепенно увеличиваются после 40 лет и значительно выше у лиц старше 65 лет, у пациентов с диабетом, аортальным стенозом, сердечной недостаточностью и при приеме антагонистов витамина К (АВК). Они также чрезвычайно высоки у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на диализе. Более того, комбинация АВК и диализа увеличивает частоту кальцифилаксии.

Поскольку высокие уровни dp-ucMGP предполагают дефицит витамина k2 и связаны с кальцификацией сосудов, добавление витамина k2 (менахинона) пациентам с высоким риском, особенно пациентам с ХБП, кажется очень многообещающим. Витамин k2 можно давать пациенту в виде таблеток или в виде специальной пищевой диеты. Продукты, которые влияют на уровень dp-ucMGP, включают натто и ферментированные сыры, такие как камамбер, козий сыр или гауда.

Добавка витамина К2 была проанализирована в нескольких европейских когортах HD. В 2012 г. Westenfeld et al. продемонстрировали, что добавки витамина k2 у пациентов, находящихся на гемодиализе, приводят к дозозависимому снижению уровней dp-ucMGP в плазме. Это было воспроизведено Caluwé at al в 2014 году, и оба они показали, что доза 360 мкг / день снижает dp-ucMGP на 30-33%.

Исследования у пациентов с нормальной функцией почек показали более высокое снижение dp-ucMGP ~50% при дозе менахинона 180 мкг/сутки, и это можно объяснить многими причинами. Либо дефицит витамина K2 очень выражен у больных с ХБП и особенно у пациентов с диализом, либо dp-ucMGP отражает не только дефицит витамина k2 у этих пациентов. Высокий уровень dp-ucMGP может быть связан с другими факторами риска кальцификации при хроническом заболевании почек, такими как фосфаты, кальций или паратиреоидный гормон (ПТГ).

Ближневосточная диета отличается от европейской, и активность MGP, а также добавки витамина K2 еще не изучались у диализных групп населения в этой части мира.

Поэтому это исследование будет проводиться в ливанском центре гемодиализа, где пациенты будут получать витамин К2 в течение 4 недель. Исследователи сначала оценят скорость снижения dp-ucMGP после приема витамина K2 и корреляцию между этой скоростью снижения и показателем AC24. Они также проанализируют факторы, связанные с высокими уровнями dp-ucMGP. Наконец, они определят скорость снижения dp-ucMGP после отмены АВК в небольшой подгруппе перед включением их в исследование.

Методы и дизайн

Дизайн исследования, участники и сбор данных Это проспективное клиническое исследование до вмешательства. Будут включены все пациенты одного диализного центра старше 18 лет, находящиеся на хроническом гемодиализе более одного месяца. Пациенты, которые принимают АВК и не могут его прекратить (случаи замены сердечного клапана), будут исключены. Общая ожидаемая продолжительность испытания составляет 4 недели.

Данные о демографии, сопутствующих заболеваниях, лекарствах и результатах лабораторных исследований собираются из медицинских карт пациентов. Переменные, которые будут изучаться: возраст, пол, месяцы на диализе, остаточный диурез, ИМТ, коэффициент снижения мочевины (URR), диабет, гипертония, курение, гиперлипидемия, фосфатсвязывающие препараты на основе кальция и без кальция, цинакальцет, альфакальцидол, AC -24 балла, уровень dp-ucMGP, альбумин, ишемическая болезнь сердца, среднее значение кальция, фосфора и паратиреоидного гормона (ПТГ).

Уровни кальция, фосфора, паратгормона, холестерина ЛПНП и сывороточного альбумина будут взяты из медицинской карты пациента. Кальций и фосфор измеряются ежемесячно на регулярной основе; будет рассчитано среднее значение последних 12 измерений. ПТГ измеряют каждые 4-6 месяцев; все уровни ПТГ каждого пациента будут собираться с момента начала диализа, чтобы получить средний уровень ПТГ.

Определения Ишемическая болезнь сердца определяется как ишемическая болезнь сердца в анамнезе, которую лечили медикаментозно или интервенционно. Диабет и гипертензия определяются как прием противодиабетического или антигипертензивного лечения соответственно.

Нормальные уровни фосфата и кальция определяются соответственно как 3,5–4,5 мг/дл и 8,4–9,5 мг/дл.

Доступными связующими веществами, не содержащими фосфата кальция, являются севеламер и лантан. Единственным активным витамином D, который пациенты будут принимать, является альфакальцидол.

Этические соображения Исследование одобрено этическим комитетом Университета Святого Иосифа в Бейруте и соответствует Хельсинкской декларации 1975 года. Все пациенты должны дать письменное информированное согласие на участие.

Добавление витамина К2 не подвергает пациента риску гиперкоагуляции, а предыдущая предполагаемая когорта из 35000 здоровых людей, получавших витамин К, не показала увеличения случаев ишемического инсульта.

Вмешательство:

Пациенты будут иметь право на участие в исследовании, если они подпишут информированное согласие. Все пациенты будут получать 360 мкг менахинона один раз в день. Менахинон будет предоставлен компанией Omicron, Ливан. Выбранная доза в этом испытании была установлена ​​из двух предыдущих испытаний, проведенных на пациентах, находящихся на гемодиализе. Суточная доза 360 мкг менахинона снижает количество неактивного MGP на 30-33% у гемодиализных больных. Доза дня диализа будет дана в центре, чтобы обеспечить соблюдение по крайней мере половины дозы в неделю.

Перед началом исследования пациенты, принимающие антагонисты витамина К в качестве профилактики тромбоза сосудистого доступа, отменяют АВК и включаются в исследование после стабилизации уровня dp-ucMGP. Исследователи оценят среднее время, необходимое для достижения стабильного уровня dp-ucMGP после отмены АВК. Пациентам будет назначен прием 360 мкг менахинона один раз в день.

Анализ показателей dp-ucMGP и показателей AC-24. dp-ucMGP будет измеряться дважды, один раз перед добавлением витамина k2 и второй раз после четырех недель лечения. Образцы венозной крови до диализа будут обрабатываться в той же лаборатории.

Циркулирующий dp-ucMGP будет количественно определен с использованием твердофазного иммуноферментного анализа с двумя антителами, предоставленного Immunodiagnostic Systems Ltd, Соединенное Королевство.

При включении в исследование будет выполнена боковая рентгенография поясничного отдела аорты. Для каждого пациента кальцификация брюшной аорты будет оцениваться с использованием шкалы тяжести кальцификации аорты (AC-24). Оценка AC-24 будет рассчитана двумя независимыми врачами. Если разница составляет один балл, засчитывается более высокий балл. Если разница составляет более одного балла, будет запрошено третье мнение, и будет сохранено среднее значение трех уровней.

Клинические данные и последующее наблюдение У пациентов будет измеряться артериальное давление до диализа после 15 минут отдыха и записываться в начале и в конце исследования с использованием утвержденных автоматических электронных мониторов. Уровень их артериального давления также будет проверяться в течение 4 недель три раза в неделю в диализном центре.

Оценка нежелательных явлений Пациенты будут оцениваться на предмет любых побочных эффектов на каждом сеансе диализа, особенно в отношении проходимости их сосудистого доступа или других тромботических событий.

Статистический анализ Описательная статистика будет использоваться для представления важных переменных известных факторов риска, воздействий и вариантов лечения. Непрерывные переменные с нормальным распределением будут представлены как среднее значение и стандартное отклонение. В противном случае медиана и диапазон будут подходящими методами. Критерий Стьюдента и односторонний дисперсионный анализ будут использоваться для сравнения параметрических переменных, а Манна Уитни U и Крускала Уоллиса для непараметрических переменных. Категориальные переменные будут представлены количеством и процентом. Точный критерий Фишера Χ2 и логистическая регрессия будут использоваться для сравнения двух или более категориальных переменных соответственно.

Корреляция Пирсона будет рассчитана для исследования связи показателя сосудистой кальцификации с уровнем dp-ucMGP, а также с потенциальными ковариантами. Ступенчатая многопараметрическая линейная регрессия будет использоваться для корректировки связи MGP с показателем кальцификации при наличии значимых ковариат. P < 0,20 будет считаться допустимым для включения в модель. Двусторонний P <0,05 будет считаться значимым. Чтобы определить влияние потребления витамина K2 на dp-ucMGP, уровни до и после будут сравниваться с использованием согласованного t-критерия. Все анализы будут проводиться с использованием статистики SPSS (версия 22.0, SPSS Inc, Чикаго, III).