Factores de riesgo de calcificaciones vasculares en pacientes en hemodiálisis: ¿en qué medida está implicada la deficiencia de vitamina K2?

Fondo La mayoría de los pacientes que alcanzan la enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) y la diálisis tienen calcificaciones vasculares. Esas calcificaciones vasculares tienden a aumentar la mortalidad en esta población específica. Se ha demostrado que puntuaciones altas de calcificaciones vasculares en un paciente sano sin factores de riesgo cardiovascular conducen a una mayor tasa de mortalidad en comparación con alguien con ≥3 factores de riesgo sin calcificación. En los pacientes en hemodiálisis (HD), los factores de riesgo cardiovascular son numerosos e incluyen los tradicionales como la edad, el tabaquismo, la diabetes, la hipertensión, la hiperlipidemia y los propios de la enfermedad renal crónica (ERC) como por ejemplo el hiperparatiroidismo. Todos estos hechos son argumentos de peso para buscar seriamente un tratamiento contra las calcificaciones vasculares. Por lo tanto, la Guía de práctica clínica para el diagnóstico, la evaluación, la prevención y el tratamiento de la enfermedad renal crónica: trastorno mineral y óseo (CKD-MBD, por sus siglas en inglés) de 2009 Kidney disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) ha sugerido medir esas puntuaciones de calcificaciones vasculares mediante un análisis lateral. radiografía abdominal que es una alternativa rentable a la imagen estándar basada en tomografía computarizada.

Con el fin de reducir o prevenir las calcificaciones vasculares en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), se han estudiado muchas intervenciones en el pasado. Se han incluido tratamientos como las estatinas, quelantes de fósforo no cálcicos y cinacalcet. Hasta ahora, los quelantes de fosfato no basados ​​en calcio mostraron un beneficio significativo sobre la mortalidad, pero ninguno de los estudios manifestó un efecto beneficioso sólido sobre las calcificaciones vasculares.

En los últimos años, surgieron datos notables sobre la asociación entre las calcificaciones vasculares y los niveles plasmáticos de MGP desfosforilado-infracarboxilado (dp-ucMGP). dp-ucMGP es la forma inactiva de la proteína Matrix gla (MGP). La MGP es una pequeña proteína conocida por actuar localmente en los tejidos como inhibidor de la calcificación y depende de la vitamina K. Los niveles altos de dp-ucMGP reflejan una baja actividad de MGP. La deficiencia de vitamina K2 es uno de los factores que aumentan la dp-ucMGP. Ha habido varios informes que también muestran que los niveles de dp-ucMGP aumentan gradualmente después de los 40 años y son significativamente más altos en personas mayores de 65 años, en pacientes con diabetes, estenosis aórtica, insuficiencia cardíaca y antagonistas de la vitamina K (AVK). También son extremadamente altos en pacientes con ESRD en diálisis. Además, la combinación de AVK y diálisis aumenta la incidencia de calcifilaxis.

Dado que los niveles altos de dp-ucMGP sugieren una deficiencia de vitamina k2 y están asociados con la calcificación vascular, parece muy prometedor complementar a los pacientes de alto riesgo, especialmente a los pacientes con ERC, con vitamina k2 (menaquinona). La vitamina k2 se puede proporcionar al paciente en forma de píldora o mediante una dieta alimentaria específica. Los alimentos que parecen afectar los niveles de dp-ucMGP incluyen natto y quesos fermentados como camembert, queso de cabra o gouda.

La suplementación con vitamina K2 se analizó en varias cohortes europeas de EH. En 2012, Westenfeld et al. demostraron que los suplementos de vitamina k2 en pacientes en hemodiálisis conducen a una disminución dependiente de la dosis en los niveles plasmáticos de dp-ucMGP. Esto fue reproducido por Caluwé at al en 2014 y ambos demostraron que una dosis de 360 ​​μg/d reduce la dp-ucMGP en un 30-33 %.

Los estudios en pacientes con función renal normal mostraron una mayor disminución de dp-ucMGP ~50% por debajo de 180 μg/d de menaquinona y esto podría explicarse de muchas maneras. O la deficiencia de vitamina K2 es muy profunda en la ERC y, en particular, en los pacientes en diálisis, o la dp-ucMGP no solo refleja la deficiencia de vitamina k2 en esos pacientes. Una dp-ucMGP elevada podría estar asociada a otros factores de riesgo de calcificaciones en la enfermedad renal crónica como el fosfato, el calcio o la hormona paratiroidea (PTH).

La dieta de Oriente Medio es diferente de la de los países europeos y la actividad de MGP, así como la suplementación con vitamina K2, aún no se han estudiado en poblaciones de diálisis en esta parte del mundo.

Por lo tanto, este estudio se llevará a cabo en un centro de hemodiálisis libanés donde los pacientes recibirán vitamina k2 durante 4 semanas. Los investigadores evaluarán primero la tasa de disminución de dp-ucMGP después de la suplementación con vitamina K2 y la correlación entre esta tasa de disminución y la puntuación AC24. También analizarán los factores asociados con niveles altos de dp-ucMGP. Finalmente, definirán la tasa de disminución de dp-ucMGP después de la retirada de AVK en un pequeño subgrupo antes de incluirlos en el estudio.

Métodos y diseño

Diseño del ensayo, participantes y recopilación de datos Se trata de un ensayo clínico prospectivo previo a la intervención. Se incluirán todos los pacientes en un único centro de diálisis mayores de 18 años en hemodiálisis crónica desde hace más de un mes. Quedarán excluidos los pacientes que estén tomando AVK y no puedan suspenderlo (casos de sustitución de válvulas cardíacas). La duración total esperada del ensayo es de 4 semanas.

Los datos demográficos, comorbilidades, medicamentos y resultados de laboratorio se recopilan de las historias clínicas de los pacientes. Las variables que se estudiarán son: edad, sexo, meses en diálisis, diuresis residual, IMC, razón de reducción de urea (URR), diabetes, hipertensión, tabaquismo, hiperlipidemia, quelantes de fósforo cálcicos y no cálcicos, cinacalcet, alfacalcidol, AC -24 score, nivel de dp-ucMGP, albúmina, enfermedad arterial coronaria, media de calcio, fósforo y hormona paratiroidea (PTH).

Los niveles de calcio, fósforo, PTH, colesterol LDL y albúmina sérica se recogerán de la historia clínica del paciente. El calcio y el fósforo se miden mensualmente de forma rutinaria; se calculará la media de las últimas 12 mediciones. La PTH se mide cada 4 a 6 meses; se recogerán todos los niveles de PTH de cada paciente desde el inicio de la diálisis para obtener el nivel medio de PTH.

Definiciones La enfermedad de las arterias coronarias se define como un historial de enfermedad de las arterias coronarias tratada médicamente o de manera intervencionista. La diabetes y la hipertensión se definen como tomar tratamiento antidiabético o tratamiento antihipertensivo respectivamente.

El fosfato y el calcio normales se definen respectivamente como 3,5-4,5 mg/dL y 8,4-9,5 mg/dL.

Los aglutinantes de fosfato no cálcicos disponibles son sevelamer y lantano. La única vitamina D activa que tomarán los pacientes es alfacalcidol.

Consideraciones éticas El estudio está aprobado por el comité ético de la Universidad Saint-Joseph-Beirut y cumple con la Declaración de Helsinki de 1975. Todos los pacientes deben dar su consentimiento informado por escrito para participar.

La suplementación con vitamina K2 no pone al paciente en riesgo de hipercoagulabilidad y una cohorte prospectiva anterior de 35000 sujetos sanos suplementados con vitamina K no mostró un aumento en los eventos de accidente cerebrovascular isquémico.

Intervención:

Los pacientes serán elegibles para el ensayo si firman el consentimiento informado. Todos los pacientes recibirán 360 μg de menaquinona una vez al día. La menaquinona será proporcionada por Omicron, Líbano. La dosis elegida en este ensayo se estableció a partir de dos ensayos anteriores realizados en pacientes en hemodiálisis. Una dosis diaria de 360 ​​μg de Menaquinona reduce la cantidad de MGP inactiva en un 30-33% en pacientes en hemodiálisis. La dosis del día de diálisis se administrará en el centro para asegurar al menos el cumplimiento hacia la mitad de la dosis por semana.

Antes de comenzar el ensayo, los pacientes que reciben antagonistas de la vitamina k como prevención de la trombosis del acceso vascular retirarán el AVK y se incluirán en el estudio después de la estabilización de sus niveles de dp-ucMGP. Los investigadores evaluarán el tiempo medio necesario para alcanzar un nivel estable de dp-ucMGP tras la suspensión de los AVK. Los pacientes serán asignados a recibir 360 μg de menaquinona una vez al día.

Análisis de las mediciones de dp-ucMGP y AC-24 Score dp-ucMGP se medirá dos veces, una antes de la suplementación con vitamina k2 y la segunda después de cuatro semanas de tratamiento. Las muestras de sangre venosa previa a la diálisis se procesarán en el mismo laboratorio.

La dp-ucMGP circulante se cuantificará mediante un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas de doble anticuerpo proporcionado por Immunodiagnostic Systems Ltd, Reino Unido.

Se realizará una radiografía lateral de abdomen de la aorta lumbar en el momento de la inclusión en el estudio. Para cada paciente, las calcificaciones aórticas abdominales se estimarán utilizando la puntuación de gravedad de la calcificación aórtica (AC-24). La puntuación AC-24 será calculada por dos médicos independientes. Si la diferencia es de un punto, se registrará la puntuación más alta. Si la diferencia es superior a un punto, se solicitará una tercera opinión y se mantendrá la media de los tres niveles.

Datos clínicos y seguimiento A los pacientes se les medirá la presión arterial previa a la diálisis después de 15 minutos de descanso y se registrará al comienzo y al final del estudio utilizando monitores electrónicos automatizados validados. También se controlarán sus niveles de presión arterial durante el período de 4 semanas tres veces por semana en el centro de diálisis.

Evaluación de eventos adversos Los pacientes serán evaluados por cualquier efecto secundario en cada sesión de diálisis, especialmente en relación con la permeabilidad del acceso vascular u otro evento trombótico.

Análisis estadístico Se utilizarán estadísticas descriptivas para representar variables importantes de factores de riesgo conocidos, exposiciones y opciones de tratamiento. Las variables continuas que se distribuyen normalmente se presentarán como media y desviación estándar. De lo contrario, la mediana y el rango serán el método apropiado. Se utilizará la prueba t de Student y ANOVA de una vía para la comparación de variables paramétricas y Mann Whitney U y Kruskal Wallis para variables no paramétricas. Las variables categóricas se presentarán por recuento y porcentaje. La prueba exacta de Fischer Χ2 y la regresión logística se utilizarán para comparar dos o más variables categóricas respectivamente.

Se calculará la correlación de Pearson para investigar la asociación de la puntuación de calcificaciones vasculares con el nivel de dp-ucMGP, así como con posibles covariables. Se empleará una regresión lineal multivariable paso a paso para ajustar la asociación de MGP con la puntuación de calcificación en presencia de covariables significativas. P < 0,20 se considerará válido para su inclusión en el modelo. Se considerará significativo un P < 0,05 de 2 caras. Para determinar el efecto de la ingesta de vitamina K2 en dp-ucMGP, los niveles previos y posteriores se compararán mediante la prueba t combinada. Todos los análisis se realizarán utilizando las estadísticas de SPSS (versión 22.0, SPSS Inc, Chicago, III).