Risikofaktoren für Gefäßverkalkungen bei Hämodialysepatienten: Inwieweit ist ein Vitamin-K2-Mangel beteiligt?

Hintergrund Die Mehrheit der Patienten, die eine Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) und Dialyse erreichen, haben Gefäßverkalkungen. Diese Gefäßverkalkungen neigen dazu, die Sterblichkeit in dieser spezifischen Population zu erhöhen. Es hat sich gezeigt, dass hohe Werte von Gefäßverkalkungen bei einem gesunden Patienten ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren zu einer höheren Sterblichkeitsrate führen im Vergleich zu jemandem mit ≥ 3 Risikofaktoren ohne Verkalkung. Bei Hämodialyse (HD)-Patienten gibt es zahlreiche kardiovaskuläre Risikofaktoren, und dazu gehören die traditionellen Faktoren wie Alter, Rauchen, Diabetes, Bluthochdruck, Hyperlipidämie und solche, die spezifisch für chronische Nierenerkrankungen (CKD) sind, wie beispielsweise Hyperparathyreoidismus. All diese Fakten sind zwingende Argumente, um ernsthaft nach einer Behandlung gegen Gefäßverkalkungen zu suchen. Aus diesem Grund hat die 2009 Kidney disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) vorgeschlagen, diese Werte für Gefäßverkalkungen durch eine laterale Messung zu messen Abdomen-Röntgen, das eine kostengünstige Alternative zur herkömmlichen computertomografischen Bildgebung darstellt.

Um Gefäßverkalkungen bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) zu verringern oder zu verhindern, wurden in der Vergangenheit viele Interventionen untersucht. Sie haben Behandlungen wie Statine, nicht auf Kalzium basierende Phosphatbinder und Cinacalcet eingeschlossen. Bisher zeigten die nicht auf Kalzium basierenden Phosphatbinder einen signifikanten Vorteil in Bezug auf die Sterblichkeit, aber keine der Studien zeigte eine solide positive Wirkung auf Gefäßverkalkungen.

In den letzten Jahren sind bemerkenswerte Daten über den Zusammenhang zwischen Gefäßverkalkungen und Plasmaspiegeln von dephosphoryliertem-untercarboxyliertem MGP (dp-ucMGP) aufgetaucht. dp-ucMGP ist die inaktive Form des Matrix-gla-Proteins (MGP). MGP ist ein kleines Protein, von dem bekannt ist, dass es lokal im Gewebe als Verkalkungshemmer wirkt und Vitamin-K-abhängig ist. Hohe dp-ucMGP-Spiegel spiegeln eine geringe Aktivität von MGP wider. Vitamin-K2-Mangel ist einer der Faktoren, die dp-ucMGP erhöhen. Mehrere Berichte zeigen auch, dass die dp-ucMGP-Spiegel nach dem 40. Lebensjahr allmählich ansteigen und bei den über 65-Jährigen, bei Patienten mit Diabetes, Aortenstenose, Herzinsuffizienz und unter Vitamin-K-Antagonisten (VKA) signifikant höher sind. Sie sind auch bei dialysepflichtigen ESRD-Patienten extrem hoch. Darüber hinaus erhöht die Kombination von VKA und Dialyse die Inzidenz von Calciphylaxis.

Da hohe dp-ucMGP-Spiegel auf einen Vitamin-k2-Mangel hindeuten und mit Gefäßverkalkungen einhergehen, erscheint die Supplementierung von Hochrisikopatienten, insbesondere CKD-Patienten, mit Vitamin k2 (Menachinon) sehr vielversprechend. Vitamin k2 kann dem Patienten als Tablette oder über eine spezielle Ernährung zugeführt werden. Zu den Lebensmitteln, die den dp-ucMGP-Spiegel zu beeinflussen scheinen, gehören Natto und fermentierter Käse wie Camembert, Ziegenkäse oder Gouda.

Die Vitamin-K2-Supplementierung wurde in mehreren europäischen Huntington-Kohorten analysiert. 2012 haben Westenfeld et al. zeigten, dass Vitamin-K2-Ergänzungen bei Hämodialysepatienten zu einer dosisabhängigen Abnahme der dp-ucMGP-Plasmaspiegel führen. Dies wurde 2014 von Caluwé et al. reproduziert und beide zeigten, dass eine Dosis von 360 μg /d das dp-ucMGP um 30-33% senkt.

Studien an Patienten mit normaler Nierenfunktion zeigten eine um ~50 % stärkere Abnahme von dp-ucMGP unter 180 μg Menachinon pro Tag, was auf viele Arten erklärt werden könnte. Entweder ist der Vitamin-K2-Mangel bei CKD und insbesondere bei Dialysepatienten sehr ausgeprägt, oder dp-ucMGP spiegelt nicht nur den Vitamin-K2-Mangel bei diesen Patienten wider. Ein hoher dp-ucMGP-Wert könnte mit anderen Risikofaktoren für Verkalkungen bei chronischen Nierenerkrankungen wie Phosphat, Kalzium oder Parathormon (PTH) in Verbindung gebracht werden.

Die Ernährung im Nahen Osten unterscheidet sich von der europäischer Länder, und die MGP-Aktivität sowie die Vitamin-K2-Supplementierung wurden in Dialysepopulationen in diesem Teil der Welt noch nicht untersucht.

Daher wird diese Studie in einem libanesischen Hämodialysezentrum durchgeführt, wo die Patienten 4 Wochen lang Vitamin K2 erhalten. Die Forscher werden zunächst die Abnahmerate von dp-ucMGP nach der Supplementierung mit Vitamin K2 und die Korrelation zwischen dieser Abnahmerate und dem AC24-Score bewerten. Sie werden auch die Faktoren analysieren, die mit hohen dp-ucMGP-Spiegeln verbunden sind. Schließlich werden sie die Abnahmerate von dp-ucMGP nach VKA-Entzug in einer kleinen Untergruppe definieren, bevor sie in die Studie aufgenommen werden.

Methoden und Design

Studiendesign, Teilnehmer und Datenerhebung Dies ist eine prospektive klinische Prä-Post-Interventionsstudie. Alle Patienten in einem einzigen Dialysezentrum, die älter als 18 Jahre sind und sich seit mehr als einem Monat einer chronischen Hämodialyse unterziehen, werden eingeschlossen. Patienten, die VKA einnehmen und nicht absetzen können (Herzklappenersatzfälle), werden ausgeschlossen. Die erwartete Testdauer beträgt insgesamt 4 Wochen.

Daten zu Demografie, Komorbiditäten, Medikation und Laborergebnissen werden aus den Krankenakten der Patienten erhoben. Zu untersuchende Variablen sind: Alter, Geschlecht, Dialysemonate, Restdiurese, BMI, Harnstoffreduktionsverhältnis (URR), Diabetes, Bluthochdruck, Rauchen, Hyperlipidämie, Calcium- und Nicht-Calcium-basierte Phosphatbinder, Cinacalcet, Alfacalcidol, AC -24-Score, dp-ucMGP-Spiegel, Albumin, koronare Herzkrankheit, Mittelwert von Calcium, Phosphor und Parathormon (PTH).

Calcium-, Phosphor-, PTH-, LDL-Cholesterin- und Serumalbuminspiegel werden aus der Krankenakte des Patienten erhoben. Calcium und Phosphor werden monatlich routinemäßig gemessen; der Mittelwert der letzten 12 Messungen wird berechnet. PTH wird alle 4-6 Monate gemessen; alle PTH-Spiegel jedes Patienten werden seit Beginn der Dialyse gesammelt, um den mittleren PTH-Spiegel zu erhalten.

Definitionen Die koronare Herzkrankheit ist definiert als eine Vorgeschichte einer medikamentös oder interventionell behandelten koronaren Herzkrankheit. Diabetes und Bluthochdruck sind definiert als die Einnahme einer antidiabetischen Behandlung bzw. einer antihypertensiven Behandlung.

Normales Phosphat und Kalzium sind als 3,5–4,5 mg/dl bzw. 8,4–9,5 mg/dl definiert.

Verfügbare Nicht-Kalzium-Phosphat-Bindemittel sind Sevelamer und Lanthan. Das einzige aktive Vitamin D, das Patienten einnehmen, ist Alfacalcidol.

Ethische Erwägungen Die Studie wurde von der Ethikkommission der Saint-Joseph-Universität Beirut genehmigt und entspricht der Deklaration von Helsinki von 1975. Alle Patienten müssen schriftlich ihre Einwilligung zur Teilnahme erteilen.

Die Supplementierung mit Vitamin K2 setzt den Patienten nicht dem Risiko einer Hyperkoagulabilität aus, und eine frühere prospektive Kohorte von 35.000 gesunden Probanden, die mit Vitamin K ergänzt wurden, zeigte keine Zunahme von ischämischen Schlaganfallereignissen.

Intervention:

Patienten kommen für die Studie in Frage, wenn sie die Einverständniserklärung unterzeichnen. Alle Patienten erhalten einmal täglich 360 μg Menachinon. Menachinon wird von Omicron, Libanon, bereitgestellt. Die gewählte Dosis in dieser Studie wurde aus zwei früheren Studien ermittelt, die an Hämodialysepatienten durchgeführt wurden. Eine Tagesdosis von 360 μg Menachinon reduziert bei Hämodialysepatienten die Menge an inaktivem MGP um 30–33 %. Die Dosis des Dialysetages wird im Zentrum verabreicht, um mindestens die Einhaltung der halben Dosis pro Woche sicherzustellen.

Vor Beginn der Studie werden Patienten, die Vitamin-K-Antagonisten zur Vorbeugung von Gefäßzugangsthrombosen erhalten, den VKA absetzen und nach Stabilisierung ihrer dp-ucMGP-Spiegel in die Studie aufgenommen. Die Prüfärzte werden die durchschnittliche Zeit bewerten, die zum Erreichen eines stabilen dp-ucMGP-Spiegels nach dem Absetzen des VKA erforderlich ist. Die Patienten erhalten einmal täglich 360 μg Menachinon.

Analyse der dp-ucMGP- und AC-24-Score-Messungen dp-ucMGP wird zweimal gemessen, einmal vor der Vitamin-K2-Ergänzung und ein zweites Mal nach vier Wochen der Behandlung. Venenblutproben vor der Dialyse werden im selben Labor verarbeitet.

Zirkulierendes dp-ucMGP wird mit einem dualen Antikörper-Enzyme-linked Immunosorbent Assay quantifiziert, der von Immunodiagnostic Systems Ltd, Vereinigtes Königreich, bereitgestellt wird.

Eine seitliche abdominale Röntgenaufnahme der lumbalen Aorta wird bei Aufnahme der Studie durchgeführt. Für jeden Patienten werden die abdominalen Aortenverkalkungen unter Verwendung des Aortic Calcification Severity (AC-24)-Scores geschätzt. Der AC-24-Score wird von zwei unabhängigen Ärzten berechnet. Beträgt die Differenz einen Punkt, wird die höhere Punktzahl gewertet. Beträgt die Differenz mehr als einen Punkt, wird eine dritte Meinung eingeholt und der Mittelwert der drei Stufen beibehalten.

Klinische Daten und Nachsorge Der Blutdruck der Patienten vor der Dialyse wird nach 15-minütiger Ruhe gemessen und zu Beginn und am Ende der Studie mit validierten automatisierten elektronischen Monitoren aufgezeichnet. Ihre Blutdruckwerte werden auch während der 4 Wochen dreimal pro Woche im Dialysezentrum kontrolliert.

Bewertung unerwünschter Ereignisse Die Patienten werden bei jeder Dialysesitzung auf Nebenwirkungen untersucht, insbesondere in Bezug auf die Durchgängigkeit ihres Gefäßzugangs oder andere thrombotische Ereignisse.

Statistische Analyse Deskriptive Statistiken werden verwendet, um wichtige Variablen bekannter Risikofaktoren, Expositionen und Behandlungsoptionen darzustellen. Kontinuierliche Variablen, die normalverteilt sind, werden als Mittelwerte und Standardabweichung dargestellt. Andernfalls sind Median und Bereich die geeignete Methode. Der Student-t-Test und die Einweg-ANOVA werden für den Vergleich parametrischer Variablen und Mann Whitney U und Kruskal Wallis für nicht parametrische Variablen verwendet. Kategoriale Variablen werden nach Anzahl und Prozentsatz dargestellt. Χ2 fischer exakter Test und logistische Regression werden verwendet, um jeweils zwei oder mehr kategoriale Variablen zu vergleichen.

Die Pearson-Korrelation wird berechnet, um die Assoziation des Gefäßverkalkungs-Scores mit dem dp-ucMGP-Spiegel sowie mit potenziellen Kovariaten zu untersuchen. Eine schrittweise multivariable lineare Regression wird verwendet, um die Assoziation von MGP mit dem Verkalkungs-Score bei Vorhandensein signifikanter Kovariaten anzupassen. P < 0,20 wird als gültig für die Aufnahme in das Modell angesehen. Ein zweiseitiges P < 0,05 wird als signifikant betrachtet. Um die Wirkung der Vitamin-K2-Einnahme auf dp-ucMGP zu bestimmen, werden die Prä- und Post-Spiegel unter Verwendung eines angepassten t-Tests verglichen. Alle Analysen werden unter Verwendung von SPSS-Statistiken (Version 22.0, SPSS Inc, Chicago, III) durchgeführt.