혈액투석 환자의 혈관석회화 위험인자: 비타민 K2 결핍은 어느 정도 관련되어 있습니까?

배경 말기 신장 질환(ESRD)에 도달하고 투석을 받는 대부분의 환자는 혈관 석회화를 가지고 있습니다. 이러한 혈관 석회화는 이 특정 집단에서 사망률을 증가시키는 경향이 있습니다. 심혈관 위험 요인이 없는 건강한 환자에서 높은 점수의 혈관 석회화는 석회화 없이 위험 요인이 3개 이상인 사람에 비해 사망률이 더 높은 것으로 나타났습니다. 혈액투석(HD) 환자에서 심혈관계 위험 인자는 다양하며 연령, 흡연, 당뇨병, 고혈압, 고지혈증과 같은 전통적인 위험 인자와 부갑상선 기능 항진증과 같은 만성 신장 질환(CKD)에 특정한 인자를 포함합니다. 이러한 모든 사실은 혈관 석회화에 대한 치료법을 진지하게 모색해야 하는 설득력 있는 주장입니다. 따라서 2009 Kidney disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD)에서는 이러한 혈관 석회화 점수를 측방으로 측정하도록 제안했습니다. 표준 컴퓨터 단층 촬영 기반 이미징에 대한 비용 효율적인 대안인 복부 방사선 사진.

만성 신장 질환(CKD) 환자의 혈관 석회화를 낮추거나 예방하기 위해 과거에 많은 개입이 연구되었습니다. 여기에는 스타틴, 비칼슘 기반 인산염 결합제 및 시나칼셋과 같은 치료법이 포함되었습니다. 지금까지 비칼슘 기반 인산염 결합제는 사망률에 상당한 이점을 보였지만 어떤 연구도 혈관 석회화에 확실한 유익한 효과를 나타내지 않았습니다.

지난 몇 년 동안 혈관 석회화와 탈인산화-저카르복실화 MGP(dp-ucMGP)의 혈장 수준 사이의 연관성에 관한 놀라운 데이터가 나타났습니다. dp-ucMGP는 매트릭스 gla 단백질(MGP)의 비활성 형태입니다. MGP는 석회화 억제제로서 조직에서 국소적으로 작용하는 것으로 알려진 작은 단백질이며 비타민 K 의존적입니다. 높은 dp-ucMGP 수준은 MGP의 낮은 활성을 반영합니다. 비타민 K2 결핍은 dp-ucMGP를 증가시키는 요인 중 하나입니다. 당뇨병, 대동맥 협착증, 심부전 및 비타민 K 길항제(VKA)를 사용하는 환자에서 dp-ucMGP 수치가 40세 이후에 점진적으로 증가하고 65세 이상에서 상당히 높다는 것을 보여주는 여러 보고서도 있습니다. 그들은 또한 투석 중인 ESRD 환자에서 매우 높습니다. 또한 VKA와 투석의 병용은 칼시필락시스의 발병률을 증가시킵니다.

높은 dp-ucMGP 수치는 비타민 k2 결핍을 시사하고 혈관 석회화와 관련이 있기 때문에 고위험 환자, 특히 CKD 환자에게 비타민 k2(메나퀴논)를 보충하는 것은 매우 유망한 것으로 보입니다. 비타민 k2는 알약이나 특정 음식을 통해 환자에게 제공될 수 있습니다. dp-ucMGP 수치에 영향을 미치는 것으로 보이는 음식에는 낫토와 카망베르, 염소 치즈 또는 고다와 같은 발효 치즈가 포함됩니다.

비타민 K2 보충은 여러 유럽 HD 코호트에서 분석되었습니다. 2012년 Westenfeld et al. 혈액 투석 환자의 비타민 k2 보충제가 혈장 dp-ucMGP 수준의 용량 ​​의존적 감소를 초래한다는 것을 입증했습니다. 이것은 2014년 Caluwé at al에 의해 재현되었으며 둘 다 360 μg/d의 용량이 dp-ucMGP를 30-33%까지 낮추는 것으로 나타났습니다.

신장 기능이 정상인 환자에 대한 연구에서는 180 μg/d의 메나퀴논에서 dp-ucMGP ~50%의 더 높은 감소가 나타났으며 이는 여러 가지로 설명될 수 있습니다. 비타민 K2 결핍은 CKD, 특히 투석 환자에서 매우 심각하거나 dp-ucMGP가 해당 환자의 비타민 K2 결핍만을 반영하는 것은 아닙니다. 높은 dp-ucMGP는 인산염, 칼슘 또는 부갑상선 호르몬(PTH)과 같은 만성 신장 질환의 석회화에 대한 다른 위험 요소와 연관될 수 있습니다.

중동 식단은 유럽 국가와 다르며 MGP 활동과 비타민 K2 보충은 아직 이 지역의 투석 인구에서 연구되지 않았습니다.

따라서 이 연구는 환자가 4주 동안 비타민 k2를 투여받는 레바논 혈액투석 센터에서 수행될 것입니다. 연구자들은 먼저 비타민 K2 보충 후 dp-ucMGP의 감소율과 이 감소율과 AC24 점수 사이의 상관관계를 평가할 것입니다. 그들은 높은 수준의 dp-ucMGP와 관련된 요인도 분석할 것입니다. 마지막으로 그들은 연구에 포함시키기 전에 소규모 하위 그룹에서 VKA 중단 후 dp-ucMGP의 감소율을 정의할 것입니다.

방법 및 설계

시험 설계, 참가자 및 데이터 수집 이것은 전향적 개입 전 사후 임상 시험입니다. 1개월 이상 만성 혈액투석을 받고 있는 18세 이상의 단일 투석 센터의 모든 환자가 포함됩니다. VKA를 복용 중이고 끊을 수 없는 환자(심장 판막 치환술 사례)는 제외된다. 총 예상 시험 기간은 4주입니다.

인구 통계, 동반 질환, 약물 및 검사 결과에 대한 데이터는 환자의 의료 기록에서 수집됩니다. 연구할 변수는 연령, 성별, 투석 ​​개월 수, 잔류 이뇨, BMI, 요소 감소율(URR), 당뇨병, 고혈압, 흡연, 고지혈증, 칼슘 및 비칼슘계 인 결합제, cinacalcet, alfacalcidol, AC -24 점수, dp-ucMGP 수준, 알부민, 관상동맥 질환, 칼슘, 인 및 부갑상선 호르몬(PTH)의 평균.

칼슘, 인, PTH, LDL 콜레스테롤 및 혈청 알부민 수치는 환자의 의료 기록에서 수집됩니다. 칼슘과 인은 정기적으로 매월 측정됩니다. 마지막 12회 측정의 평균이 계산됩니다. PTH는 4~6개월마다 측정합니다. 평균 PTH 수치를 얻기 위해 투석 시작 이후 각 환자의 모든 PTH 수치를 수집합니다.

정의 관상동맥질환은 의학적으로 또는 중재적 치료를 받는 관상동맥질환의 병력으로 정의됩니다. 당뇨병과 고혈압은 각각 항당뇨병 치료 또는 항고혈압 치료를 받는 것으로 정의됩니다.

정상적인 인산염과 칼슘은 각각 3.5-4.5 mg/dL 및 8.4-9.5 mg/dL로 정의됩니다.

사용 가능한 비칼슘 인산염 결합제는 세벨라머와 란탄입니다. 환자가 복용하는 유일한 활성 비타민 D는 알파칼시돌입니다.

윤리적 고려 이 연구는 Saint-Joseph University-Beirut 윤리 위원회의 승인을 받았으며 1975년 헬싱키 선언을 준수합니다. 모든 환자는 참여에 대한 서면 동의서를 제공해야 합니다.

비타민 K2 보충은 환자를 응고항진의 위험에 빠뜨리지 않으며, 이전에 비타민 K를 보충한 35,000명의 건강한 대상자의 전향적 코호트는 허혈성 뇌졸중 사건의 증가를 보이지 않았습니다.

간섭:

환자는 정보에 입각한 동의서에 서명하면 시험에 참가할 수 있습니다. 모든 환자는 1일 1회 360μg의 메나퀴논을 투여받습니다. Menaquinone은 레바논의 Omicron에서 제공됩니다. 이 임상시험에서 선택한 용량은 혈액투석 환자에 대한 이전의 두 임상시험에서 설정되었습니다. 매일 360μg의 Menaquinone을 투여하면 혈액투석 환자에서 비활성 MGP의 양이 30-33% 감소합니다. 투석 당일의 용량은 적어도 주당 용량의 절반에 대한 준수를 보장하기 위해 센터에서 제공됩니다.

시험을 시작하기 전에 혈관 접근 혈전증 예방을 위해 비타민 k 길항제를 사용하는 환자는 VKA를 철회하고 dp-ucMGP 수준이 안정화된 후 연구에 포함됩니다. 조사관은 VKA 중단 후 dp-ucMGP의 안정적인 수준에 도달하는 데 필요한 평균 시간을 평가합니다. 환자는 하루에 한 번 360μg의 메나퀴논을 받도록 지정됩니다.

dp-ucMGP 및 AC-24 점수 측정 분석 dp-ucMGP는 비타민 k2 보충 전에 한 번, 치료 4주 후에 두 번째로 두 번 측정됩니다. 투석 전 정맥혈 샘플은 동일한 실험실에서 처리됩니다.

순환하는 dp-ucMGP는 영국 Immunodiagnostic Systems Ltd에서 제공하는 이중 항체 효소 연결 면역흡착 검정을 사용하여 정량화됩니다.

요추 대동맥의 측면 복부 X-레이는 연구가 포함될 때 수행됩니다. 각 환자에 대해 복부 대동맥 석회화는 대동맥 석회화 심각도(AC-24) 점수를 사용하여 추정됩니다. AC-24 점수는 두 명의 독립적인 의사가 계산합니다. 차이가 1점이면 더 높은 점수가 기록됩니다. 차이가 1점 이상인 경우 세 번째 의견을 구하고 세 수준의 평균을 유지합니다.

임상 데이터 및 후속 조치 환자는 15분의 휴식 후 투석 전 혈압을 측정하고 검증된 자동 전자 모니터를 사용하여 연구 시작 및 종료 시 기록합니다. 투석 센터에서 주 3회 4주 기간 동안 혈압 수치를 확인합니다.

부작용 평가 각 투석 세션에서 환자의 부작용, 특히 혈관통로 개방성 또는 기타 혈전성 사건에 대해 환자를 평가합니다.

통계 분석 기술 통계는 알려진 위험 요인, 노출 및 치료 옵션의 중요한 변수를 나타내는 데 사용됩니다. 정규 분포를 따르는 연속 변수는 평균과 표준 편차로 표시됩니다. 그렇지 않으면 중앙값과 범위가 적절한 방법이 됩니다. 스튜던트 t 테스트 및 일원 분산 분석은 파라메트릭 변수 비교에 사용되고 Mann Whitney U 및 Kruskal Wallis는 비모수 변수에 사용됩니다. 범주형 변수는 개수와 백분율로 표시됩니다. Χ2 피셔 정확 검정 및 로지스틱 회귀는 둘 이상의 범주형 변수를 각각 비교하는 데 사용됩니다.

혈관 석회화 점수와 dp-ucMGP 수준 및 잠재적 공변량의 연관성을 조사하기 위해 Pearson 상관관계를 계산합니다. 유의미한 공변량의 존재 하에 MGP와 석회화 점수의 연관성을 조정하기 위해 단계적 다변수 선형 회귀를 사용할 것입니다. P < 0.20은 모델에 포함하는 데 유효한 것으로 간주됩니다. 양면 P < 0.05는 유의한 것으로 간주됩니다. 비타민 K2 섭취가 dp-ucMGP에 미치는 영향을 확인하기 위해 일치 t-테스트를 ​​사용하여 사전 및 사후 수준을 비교합니다. 모든 분석은 SPSS 통계(22.0 버전, SPSS Inc, Chicago, III)를 사용하여 수행됩니다.