Facteurs de risque de calcifications vasculaires chez les patients hémodialysés : dans quelle mesure une carence en vitamine K2 est-elle impliquée ?

Contexte La majorité des patients atteignant l'insuffisance rénale terminale (IRT) et la dialyse ont des calcifications vasculaires. Ces calcifications vasculaires ont tendance à augmenter la mortalité dans cette population spécifique. Il a été démontré que des scores élevés de calcifications vasculaires chez un patient sain sans facteur de risque cardiovasculaire entraînent un taux de mortalité plus élevé par rapport à une personne présentant ≥ 3 facteurs de risque sans calcification. Chez les patients hémodialysés (HD), les facteurs de risque cardiovasculaires sont nombreux et comprennent les facteurs traditionnels tels que l'âge, le tabagisme, le diabète, l'hypertension, l'hyperlipidémie et ceux spécifiques à l'insuffisance rénale chronique (IRC) comme par exemple l'hyperparathyroïdie. Tous ces faits sont des arguments convaincants pour rechercher sérieusement un traitement contre les calcifications vasculaires. Par conséquent, le 2009 Kidney disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) a suggéré de mesurer ces scores de calcifications vasculaires par une analyse latérale. radiographie abdominale qui est une alternative rentable à l'imagerie standard basée sur la tomodensitométrie.

Afin de réduire ou de prévenir les calcifications vasculaires chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC), de nombreuses interventions ont été étudiées dans le passé. Ils ont inclus des traitements tels que les statines, les chélateurs de phosphate sans calcium et le cinacalcet. Jusqu'à présent, les liants de phosphate non à base de calcium ont montré un bénéfice significatif sur la mortalité, mais aucune des études n'a manifesté un effet bénéfique solide sur les calcifications vasculaires.

Au cours des dernières années, des données remarquables ont émergé concernant l'association entre les calcifications vasculaires et les niveaux plasmatiques de MGP déphosphorylé-sous-carboxylé (dp-ucMGP). dp-ucMGP est la forme inactive de la protéine Matrix gla (MGP). La MGP est une petite protéine connue pour agir localement dans les tissus en tant qu'inhibiteur de la calcification et elle est dépendante de la vitamine K. Des niveaux élevés de dp-ucMGP reflètent une faible activité de MGP. La carence en vitamine K2 est l'un des facteurs qui augmentent la dp-ucMGP. Plusieurs rapports ont également montré que les taux de dp-ucMGP augmentent progressivement après l'âge de 40 ans et sont significativement plus élevés chez les personnes de plus de 65 ans, chez les patients atteints de diabète, de sténose aortique, d'insuffisance cardiaque et sous antagonistes de la vitamine K (AVK). Ils sont également extrêmement élevés chez les patients en insuffisance rénale terminale sous dialyse. De plus, la combinaison AVK et dialyse augmente l'incidence de la calciphylaxie.

Étant donné que des taux élevés de dp-ucMGP suggèrent une carence en vitamine k2 et sont associés à une calcification vasculaire, la supplémentation en vitamine k2 (ménaquinone) des patients à haut risque, en particulier les patients atteints d'IRC, semble très prometteuse. La vitamine k2 peut être fournie au patient sous forme de pilule ou par le biais d'un régime alimentaire spécifique. Les aliments qui semblent affecter les niveaux de dp-ucMGP comprennent le natto et les fromages fermentés tels que le camembert, le fromage de chèvre ou le gouda.

La supplémentation en vitamine K2 a été analysée dans plusieurs cohortes MH européennes. En 2012, Westenfeld et al. ont démontré que les suppléments de vitamine k2 chez les patients hémodialysés entraînaient une diminution dose-dépendante des taux plasmatiques de dp-ucMGP. Cela a été reproduit par Caluwé et al en 2014 et ils ont tous deux montré qu'une dose de 360 ​​μg/j abaisse la dp-ucMGP de 30 à 33 %.

Des études chez des patients ayant une fonction rénale normale ont montré une diminution plus importante de la dp-ucMGP ~50% sous 180 μg/j de ménaquinone et cela pourrait s'expliquer de plusieurs manières. Soit la carence en vitamine K2 est très profonde chez les patients atteints d'IRC et en particulier sous dialyse, soit la dp-ucMGP ne reflète pas seulement une carence en vitamine k2 chez ces patients. Une dp-ucMGP élevée pourrait être associée à d'autres facteurs de risque de calcifications dans les maladies rénales chroniques telles que le phosphate, le calcium ou l'hormone parathyroïdienne (PTH).

Le régime alimentaire du Moyen-Orient est différent des pays européens et l'activité du MGP ainsi que la supplémentation en vitamine K2 n'ont pas encore été étudiées dans les populations dialysées de cette partie du monde.

Par conséquent, cette étude sera menée dans un centre d'hémodialyse libanais où les patients recevront de la vitamine k2 pendant 4 semaines. Les chercheurs évalueront d'abord le taux de diminution de la dp-ucMGP après supplémentation en vitamine K2 et la corrélation entre ce taux de diminution et le score AC24. Ils analyseront également les facteurs associés à des niveaux élevés de dp-ucMGP. Enfin, ils définiront le taux de diminution de dp-ucMGP après le retrait des AVK dans un petit sous-groupe avant de les inclure dans l'étude.

Méthodes et conception

Conception de l'essai, participants et collecte de données Il s'agit d'un essai clinique prospectif, pré-post-intervention. Tous les patients d'un même centre de dialyse âgés de plus de 18 ans en hémodialyse chronique depuis plus d'un mois seront inclus. Les patients qui prennent des AVK et ne peuvent pas les arrêter (cas de remplacement de valve cardiaque) seront exclus. La durée totale prévue de l'essai est de 4 semaines.

Les données démographiques, les comorbidités, les médicaments et les résultats de laboratoire sont recueillis à partir des dossiers médicaux des patients. Les variables qui seront étudiées sont : l'âge, le sexe, les mois de dialyse, la diurèse résiduelle, l'IMC, le taux de réduction de l'urée (URR), le diabète, l'hypertension, le tabagisme, l'hyperlipidémie, les liants phosphocalciques et non calciques, le cinacalcet, l'alfacalcidol, l'AC -24 score, niveau dp-ucMGP, albumine, maladie coronarienne, moyenne de calcium, phosphore et hormone parathyroïdienne (PTH).

Les taux de calcium, de phosphore, de PTH, de cholestérol LDL et d'albumine sérique seront recueillis à partir du dossier médical du patient. Le calcium et le phosphore sont mesurés mensuellement de façon routinière; la moyenne des 12 dernières mesures sera calculée. La PTH est mesurée tous les 4 à 6 mois ; tous les taux de PTH de chaque patient seront collectés depuis le début de la dialyse afin d'obtenir le taux moyen de PTH.

Définitions La maladie coronarienne est définie comme un antécédent de maladie coronarienne traitée médicalement ou interventionnellement. Le diabète et l'hypertension sont définis respectivement par la prise d'un traitement antidiabétique ou d'un traitement antihypertenseur.

Le phosphate et le calcium normaux sont définis respectivement comme 3,5-4,5 mg/dL et 8,4-9,5 mg/dL.

Les liants de phosphate non calcique disponibles sont le sevelamer et le lanthane. La seule vitamine D active que les patients prendront est l'alfacalcidol.

Considérations éthiques L'étude est approuvée par le comité d'éthique de l'Université Saint-Joseph de Beyrouth et est conforme à la Déclaration d'Helsinki de 1975. Tous les patients doivent donner leur consentement éclairé écrit pour participer.

La supplémentation en vitamine K2 ne met pas le patient à risque d'hypercoagulabilité et une précédente cohorte prospective de 35 000 sujets sains supplémentés en vitamine K n'a montré aucune augmentation des accidents vasculaires cérébraux ischémiques.

Intervention:

Les patients seront éligibles pour l'essai s'ils signent le consentement éclairé. Tous les patients recevront 360 μg de ménaquinone une fois par jour. La ménaquinone sera fournie par Omicron, Liban. La dose choisie dans cet essai a été établie à partir de deux essais antérieurs réalisés sur des patients hémodialysés. Une dose quotidienne de 360 ​​μg de ménaquinone réduit la quantité de MGP inactif de 30 à 33 % chez les patients hémodialysés. La dose du jour de dialyse sera donnée au centre pour assurer au moins l'observance vers la moitié de la dose par semaine.

Avant de commencer l'essai, les patients sous antagonistes de la vitamine K en prévention de la thrombose de l'accès vasculaire retireront l'AVK et seront inclus dans l'étude après stabilisation de leurs taux de dp-ucMGP. Les enquêteurs évalueront le temps moyen nécessaire pour atteindre un niveau stable de dp-ucMGP après le retrait des AVK. Les patients recevront 360 μg de ménaquinone une fois par jour.

Analyse des mesures des scores dp-ucMGP et AC-24 dp-ucMGP sera mesuré deux fois, une fois avant la supplémentation en vitamine k2 et une seconde après quatre semaines de traitement. Les échantillons de sang veineux pré-dialyse seront traités dans le même laboratoire.

La dp-ucMGP en circulation sera quantifiée à l'aide d'un test immuno-enzymatique à double anticorps fourni par Immunodiagnostic Systems Ltd, Royaume-Uni.

Une radiographie abdominale latérale de l'aorte lombaire sera réalisée à l'inclusion de l'étude. Pour chaque patient, les calcifications aortiques abdominales seront estimées à l'aide du score de gravité des calcifications aortiques (AC-24). Le score AC-24 sera calculé par deux médecins indépendants. Si la différence est d'un point, le score le plus élevé sera enregistré. Si la différence est supérieure à un point, un troisième avis sera demandé et la moyenne des trois niveaux sera retenue.

Données cliniques et suivi Les patients verront leur tension artérielle pré-dialyse mesurée après 15 minutes de repos et enregistrée au début et à la fin de l'étude à l'aide de moniteurs électroniques automatisés validés. Leurs niveaux de tension artérielle seront également contrôlés pendant la période de 4 semaines trois fois par semaine dans le centre de dialyse.

Évaluation des événements indésirables Les patients seront évalués pour tout effet secondaire à chaque séance de dialyse, en particulier en ce qui concerne la perméabilité de leur accès vasculaire ou tout autre événement thrombotique.

Analyse statistique Des statistiques descriptives seront utilisées pour représenter les variables importantes des facteurs de risque connus, des expositions et des options de traitement. Les variables continues normalement distribuées seront présentées sous forme de moyennes et d'écarts types. Sinon, la médiane et la plage seront la méthode appropriée. Le test t de Student et l'ANOVA unidirectionnelle seront utilisés pour la comparaison des variables paramétriques et Mann Whitney U et Kruskal Wallis pour les variables non paramétriques. Les variables catégorielles seront présentées en nombre et en pourcentage. Le test exact de Χ2 fischer et la régression logistique seront utilisés pour comparer respectivement deux ou plusieurs variables catégorielles.

La corrélation de Pearson sera calculée pour étudier l'association du score de calcifications vasculaires avec le niveau de dp-ucMGP ainsi qu'avec les covariables potentielles. Une régression linéaire multivariable pas à pas sera utilisée pour ajuster l'association du MGP avec le score de calcification en présence de covariables significatives. P < 0,20 sera considéré comme valide pour être inclus dans le modèle. Un P bilatéral < 0,05 sera considéré comme significatif. Pour déterminer l'effet de l'apport en vitamine K2 sur le dp-ucMGP, les niveaux pré- et post-sont comparés à l'aide d'un test t apparié. Toutes les analyses seront effectuées à l'aide des statistiques SPSS (version 22.0, SPSS Inc, Chicago, III).