Czynniki ryzyka zwapnień naczyń u pacjentów hemodializowanych: w jakim stopniu występuje niedobór witaminy K2?

Wstęp U większości pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) i dializowanych występują zwapnienia naczyniowe. Te zwapnienia naczyniowe mają tendencję do zwiększania śmiertelności w tej konkretnej populacji. Wykazano, że duża liczba zwapnień naczyniowych u zdrowego pacjenta bez czynników ryzyka sercowo-naczyniowego prowadzi do wyższej śmiertelności w porównaniu z osobą z ≥3 czynnikami ryzyka bez zwapnień. U pacjentów hemodializowanych (HD) istnieje wiele czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym tradycyjne, takie jak wiek, palenie tytoniu, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia oraz specyficzne dla przewlekłej choroby nerek (CKD), jak na przykład nadczynność przytarczyc. Wszystkie te fakty są przekonującymi argumentami, aby poważnie przyjrzeć się leczeniu zwapnień naczyniowych. W związku z tym w wytycznych dotyczących praktyki klinicznej z 2009 r. Kidney disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) w zakresie diagnostyki, oceny, zapobiegania i leczenia przewlekłej choroby nerek-zaburzeń mineralnych i kostnych (CKD-MBD) zasugerowano mierzenie zwapnień naczyniowych za pomocą bocznej RTG jamy brzusznej, które jest ekonomiczną alternatywą dla standardowego obrazowania opartego na tomografii komputerowej.

W przeszłości badano wiele interwencji w celu zmniejszenia lub zapobiegania zwapnieniom naczyniowym u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD). Obejmowały one leczenie, takie jak statyny, środki wiążące fosforany nie zawierające wapnia i cynakalcet. Jak dotąd środki wiążące fosforany niezawierające wapnia wykazywały znaczną korzyść w zmniejszaniu śmiertelności, ale żadne z badań nie wykazało solidnego korzystnego wpływu na zwapnienia naczyniowe.

W ostatnich latach pojawiły się niezwykłe dane dotyczące związku między zwapnieniem naczyń a stężeniem defosforylowanej-niedokarboksylowanej MGP w osoczu (dp-ucMGP). dp-ucMGP jest nieaktywną formą białka Matrix gla (MGP). MGP to małe białko, o którym wiadomo, że działa lokalnie w tkankach jako inhibitor zwapnienia i jest zależne od witaminy K. Wysokie poziomy dp-ucMGP odzwierciedlają niską aktywność MGP. Niedobór witaminy K2 jest jednym z czynników zwiększających dp-ucMGP. Istnieje kilka doniesień wskazujących również, że poziom dp-ucMGP wzrasta stopniowo po 40 roku życia i jest znacznie wyższy u osób powyżej 65 roku życia, u pacjentów z cukrzycą, zwężeniem zastawki aortalnej, niewydolnością serca i przyjmujących antagonistów witaminy K (VKA). Są one również niezwykle wysokie u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych dializie. Ponadto połączenie VKA i dializy zwiększa częstość występowania kalcyfilaksji.

Ponieważ wysoki poziom dp-ucMGP sugeruje niedobór witaminy K2 i wiąże się z zwapnieniem naczyń, suplementacja witaminy K2 (menachinonu) u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, zwłaszcza pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, wydaje się bardzo obiecująca. Witamina K2 może być dostarczana pacjentowi w postaci tabletek lub poprzez określoną dietę. Jedzenie, które wydaje się wpływać na poziom dp-ucMGP, obejmuje natto i sfermentowane sery, takie jak camembert, ser kozi lub gouda.

Suplementacja witaminy K2 została przeanalizowana w kilku europejskich kohortach HD. W 2012 roku Westenfeld i in. wykazali, że suplementacja witaminy k2 u pacjentów hemodializowanych prowadzi do zależnego od dawki obniżenia poziomów dp-ucMGP w osoczu. Zostało to powtórzone przez Caluwé i wsp. w 2014 roku i obaj wykazali, że dawka 360 μg / dzień obniża dp-ucMGP o 30-33%.

Badania u pacjentów z prawidłową czynnością nerek wykazały większy spadek dp-ucMGP ~50% poniżej 180 μg/d menachinonu i można to wytłumaczyć na wiele sposobów. Albo niedobór witaminy K2 jest bardzo głęboki w CKD, a zwłaszcza u pacjentów dializowanych, albo dp-ucMGP nie tylko odzwierciedla niedobór witaminy K2 u tych pacjentów. Wysoki dp-ucMGP może być związany z innymi czynnikami ryzyka zwapnień w przewlekłej chorobie nerek, takimi jak fosforany, wapń lub parathormon (PTH).

Dieta Bliskiego Wschodu różni się od diety krajów europejskich, a aktywność MGP i suplementacja witaminy K2 nie były dotychczas badane w populacjach dializowanych w tej części świata.

Dlatego badanie to zostanie przeprowadzone w libańskiej stacji hemodializ, gdzie pacjenci będą otrzymywać witaminę K2 przez 4 tygodnie. Badacze ocenią najpierw tempo spadku dp-ucMGP po suplementacji witaminą K2 oraz korelację między tym tempem spadku a wynikiem AC24. Przeanalizują również czynniki związane z wysokimi poziomami dp-ucMGP. Na koniec określą tempo spadku dp-ucMGP po odstawieniu VKA w małej podgrupie przed włączeniem ich do badania.

Metody i projektowanie

Projekt badania, uczestnicy i gromadzenie danych Jest to prospektywne badanie kliniczne typu pre-post. Uwzględnieni zostaną wszyscy pacjenci w jednej stacji dializ w wieku powyżej 18 lat poddawani przewlekłej hemodializie od ponad miesiąca. Pacjenci, którzy przyjmują VKA i nie mogą jej przerwać (przypadki wymiany zastawki serca) zostaną wykluczeni. Całkowity przewidywany czas trwania okresu próbnego wynosi 4 tygodnie.

Dane demograficzne, choroby współistniejące, leki i wyniki badań laboratoryjnych są zbierane z dokumentacji medycznej pacjentów. Zmienne, które będą badane to: wiek, płeć, miesiące dializy, diureza resztkowa, BMI, współczynnik redukcji mocznika (URR), cukrzyca, nadciśnienie, palenie tytoniu, hiperlipidemia, wapń i niewapniowe środki wiążące fosforany, cynakalcet, alfakalcydol, AC -24 punkty, poziom dp-ucMGP, albumina, choroba wieńcowa, średnia wapnia, fosforu i parathormonu (PTH).

Poziomy wapnia, fosforu, PTH, cholesterolu LDL i albumin surowicy będą pobierane z dokumentacji medycznej pacjenta. Wapń i fosfor są mierzone rutynowo co miesiąc; obliczona zostanie średnia z ostatnich 12 pomiarów. PTH mierzy się co 4-6 miesięcy; wszystkie poziomy PTH każdego pacjenta zostaną zebrane od rozpoczęcia dializy w celu uzyskania średniego poziomu PTH.

Definicje Chorobę wieńcową definiuje się jako historię choroby wieńcowej leczonej farmakologicznie lub interwencyjnie. Cukrzycę i nadciśnienie tętnicze definiuje się jako przyjmowanie odpowiednio leków przeciwcukrzycowych lub przeciwnadciśnieniowych.

Normalne fosforany i wapń definiuje się odpowiednio jako 3,5-4,5 mg/dl i 8,4-9,5 mg/dl.

Dostępne środki wiążące inne niż fosforan wapnia to sewelamer i lantan. Jedyną aktywną witaminą D przyjmowaną przez pacjentów jest alfakalcydol.

Względy etyczne Badanie zostało zatwierdzone przez komisję etyczną Uniwersytetu Saint-Joseph w Bejrucie i jest zgodne z Deklaracją Helsińską z 1975 r. Wszyscy pacjenci muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę na udział.

Suplementacja witaminą K2 nie naraża pacjenta na ryzyko nadkrzepliwości, a poprzednia prospektywna kohorta 35 000 zdrowych osób, którym podawano witaminę K, nie wykazała wzrostu częstości udarów niedokrwiennych.

Interwencja:

Pacjenci zostaną zakwalifikowani do badania, jeśli podpiszą świadomą zgodę. Wszyscy pacjenci będą otrzymywać 360 μg menachinonu raz dziennie. Menachinon będzie dostarczany przez firmę Omicron z Libanu. Wybrana dawka w tym badaniu została ustalona na podstawie dwóch poprzednich badań przeprowadzonych na pacjentach poddawanych hemodializie. Dzienna dawka 360 μg menachinonu zmniejsza ilość nieaktywnego MGP o 30-33% u pacjentów hemodializowanych. Dawka z dnia dializy zostanie podana w ośrodku, aby zapewnić przestrzeganie co najmniej połowy dawki na tydzień.

Przed rozpoczęciem badania pacjenci otrzymujący antagonistów witaminy K w celu zapobiegania zakrzepicy dostępu naczyniowego odstawią VKA i zostaną włączeni do badania po ustabilizowaniu się poziomu dp-ucMGP. Badacze ocenią średni czas potrzebny do osiągnięcia stabilnego poziomu dp-ucMGP po odstawieniu VKA. Pacjenci zostaną przydzieleni do otrzymywania 360 μg menachinonu raz dziennie.

Analiza pomiarów dp-ucMGP i AC-24 dp-ucMGP zostanie zmierzona dwukrotnie, raz przed suplementacją witaminy k2 i drugi raz po czterech tygodniach leczenia. Próbki krwi żylnej przed dializą będą przetwarzane w tym samym laboratorium.

Krążący dp-ucMGP będzie oznaczany ilościowo przy użyciu testu immunoenzymatycznego z dwoma przeciwciałami, dostarczonego przez Immunodiagnostic Systems Ltd, Wielka Brytania.

Przy włączeniu do badania zostanie wykonane boczne zdjęcie rentgenowskie jamy brzusznej aorty lędźwiowej. U każdego pacjenta zwapnienia w aorcie brzusznej zostaną oszacowane przy użyciu skali nasilenia zwapnień aorty (AC-24). Wynik AC-24 zostanie obliczony przez dwóch niezależnych lekarzy. Jeśli różnica wynosi jeden punkt, wyższy wynik zostanie odnotowany. Jeśli różnica jest większa niż jeden punkt, zwrócona zostanie trzecia opinia, a średnia z trzech poziomów zostanie zachowana.

Dane kliniczne i obserwacja Pacjenci będą mieli mierzone ciśnienie krwi przed dializą po 15 minutach odpoczynku i rejestrowane na początku i na końcu badania przy użyciu zatwierdzonych automatycznych monitorów elektronicznych. Ich ciśnienie krwi będzie badane również przez okres 4 tygodni trzy razy w tygodniu w stacji dializ.

Ocena zdarzeń niepożądanych Podczas każdej sesji dializy pacjenci będą oceniani pod kątem wszelkich działań niepożądanych, zwłaszcza pod kątem drożności dostępu naczyniowego lub innego zdarzenia zakrzepowego.

Analiza statystyczna Statystyki opisowe zostaną wykorzystane do przedstawienia ważnych zmiennych znanych czynników ryzyka, narażenia i opcji leczenia. Zmienne ciągłe o rozkładzie normalnym zostaną przedstawione jako średnie i odchylenie standardowe. W przeciwnym razie odpowiednią metodą będzie mediana i rozstęp. Do porównania zmiennych parametrycznych zostanie wykorzystany test t-Studenta i jednokierunkowa ANOVA, a dla zmiennych nieparametrycznych U Manna Whitneya i Kruskala Wallisa. Zmienne kategoryczne zostaną przedstawione w formie liczbowej i procentowej. Test dokładny Fischera Χ2 i regresja logistyczna zostaną użyte do porównania odpowiednio dwóch lub więcej zmiennych kategorycznych.

Korelacja Pearsona zostanie obliczona w celu zbadania związku oceny zwapnień naczyniowych z poziomem dp-ucMGP, jak również z potencjalnymi współzmiennymi. Zastosowana zostanie krokowa wielowymiarowa regresja liniowa w celu dostosowania do związku MGP z wynikiem zwapnienia w obecności istotnych zmiennych towarzyszących. P < 0,20 zostanie uznane za ważne do włączenia do modelu. Dwustronne P < 0,05 zostanie uznane za znaczące. Aby określić wpływ spożycia witaminy K2 na dp-ucMGP, poziomy przed i po zostaną porównane za pomocą dopasowanego testu t. Wszystkie analizy będą wykonywane przy użyciu statystyk SPSS (wersja 22.0, SPSS Inc, Chicago, III).