Risicofactoren voor vasculaire calcificaties bij hemodialysepatiënten: in welke mate is er sprake van vitamine K2-tekort?

Achtergrond De meeste patiënten die eindstadium nierziekte (ESRD) bereiken en dialyse ondergaan, hebben vasculaire calcificaties. Die vasculaire calcificaties hebben de neiging om de mortaliteit in deze specifieke populatie te verhogen. Het is aangetoond dat hoge scores van vasculaire calcificaties bij een gezonde patiënt zonder cardiovasculaire risicofactoren leiden tot een hoger sterftecijfer in vergelijking met iemand met ≥3 risicofactoren zonder calcificaties. Bij hemodialysepatiënten (ZvH) zijn er tal van cardiovasculaire risicofactoren, waaronder de traditionele risicofactoren zoals leeftijd, roken, diabetes, hypertensie, hyperlipidemie en factoren die specifiek zijn voor chronische nierziekte (CKD), zoals hyperparathyreoïdie. Al die feiten zijn dwingende argumenten om serieus te zoeken naar een behandeling tegen vasculaire verkalkingen. Daarom heeft de 2009 Kidney disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) voorgesteld om die vasculaire calcificatiescores te meten met een laterale abdominale röntgenfoto die een kosteneffectief alternatief is voor de standaard op computertomografie gebaseerde beeldvorming.

Om vasculaire calcificaties bij patiënten met chronische nierziekte (CKD) te verminderen of te voorkomen, zijn in het verleden veel interventies bestudeerd. Ze omvatten behandelingen zoals statines, niet op calcium gebaseerde fosfaatbinders en cinacalcet. Tot dusver toonden de niet op calcium gebaseerde fosfaatbinders een significant voordeel op de mortaliteit, maar geen van de onderzoeken vertoonde een duidelijk gunstig effect op vasculaire calcificaties.

In de afgelopen jaren zijn opmerkelijke gegevens naar voren gekomen over het verband tussen vasculaire calcificaties en plasmaspiegels van gedefosforyleerd-ondergecarboxyleerd MGP (dp-ucMGP). dp-ucMGP is de inactieve vorm van Matrix gla-eiwit (MGP). MGP is een klein eiwit waarvan bekend is dat het lokaal in de weefsels werkt als een verkalkingsremmer en dat afhankelijk is van vitamine K. Hoge dp-ucMGP-niveaus weerspiegelen lage activiteit van MGP. Vitamine K2-tekort is een van de factoren die dp-ucMGP verhogen. Er zijn ook verschillende meldingen geweest die aantonen dat de dp-ucMGP-spiegels geleidelijk toenemen na de leeftijd van 40 jaar en significant hoger zijn bij patiënten ouder dan 65 jaar, bij patiënten met diabetes, aortastenose, hartfalen en vitamine K-antagonisten (VKA). Ze zijn ook extreem hoog bij ESRD-patiënten die dialyse ondergaan. Bovendien verhoogt de combinatie van VKA en dialyse de incidentie van calcifylaxie.

Aangezien hoge dp-ucMGP-waarden duiden op vitamine K2-deficiëntie en geassocieerd zijn met vasculaire calcificatie, lijkt het aanvullen van hoog-risicopatiënten, met name CKD-patiënten, met vitamine K2 (menachinon) veelbelovend. Vitamine K2 kan aan de patiënt worden verstrekt als pil of via een specifiek voedingsdieet. Voedsel dat de dp-ucMGP-waarden lijkt te beïnvloeden, omvat natto en gefermenteerde kaas zoals camembert, geitenkaas of gouda.

Vitamine K2-suppletie werd geanalyseerd in verschillende Europese ZvH-cohorten. In 2012 hebben Westenfeld et al. aangetoond dat vitamine K2-supplementen bij hemodialysepatiënten leiden tot een dosisafhankelijke verlaging van de dp-ucMGP-spiegels in het plasma. Caluwé at al reproduceerde dit in 2014 en beiden toonden aan dat een dosis van 360 μg/d de dp-ucMGP met 30-33% verlaagt.

Studies bij patiënten met een normale nierfunctie toonden een sterkere afname van dp-ucMGP ~50% onder 180 μg/d menaquinon en dit kan op vele manieren worden verklaard. Ofwel vitamine K2-tekort is zeer ernstig bij CKD en in het bijzonder dialysepatiënten, ofwel dp-ucMGP weerspiegelt niet alleen vitamine K2-tekort bij die patiënten. Hoge dp-ucMGP kan in verband worden gebracht met andere risicofactoren voor calcificaties bij chronische nierziekte, zoals fosfaat, calcium of parathyroïdhormoon (PTH).

Het Midden-Oosterse dieet verschilt van dat van Europese landen en MGP-activiteit en vitamine K2-suppletie zijn nog niet onderzocht bij dialysepopulaties in dit deel van de wereld.

Daarom zal deze studie worden uitgevoerd in een Libanees hemodialysecentrum waar patiënten gedurende 4 weken vitamine K2 krijgen. De onderzoekers zullen eerst de mate van afname van dp-ucMGP na suppletie met vitamine K2 beoordelen en de correlatie tussen deze afnamesnelheid en de AC24-score. Ze zullen ook de factoren analyseren die verband houden met hoge niveaus van dp-ucMGP. Ten slotte zullen ze de afnamesnelheid van dp-ucMGP na VKA-ontwenning bepalen in een kleine subgroep voordat ze in de studie worden opgenomen.

Methoden en ontwerp

Proefopzet, deelnemers en gegevensverzameling Dit is een prospectieve, pre-post interventie klinische proef. Alle patiënten in een enkel dialysecentrum die ouder zijn dan 18 jaar en langer dan een maand chronische hemodialyse ondergaan, worden geïncludeerd. Patiënten die VKA gebruiken en er niet mee kunnen stoppen (gevallen met hartklepvervanging) worden uitgesloten. De totale verwachte proefduur is 4 weken.

Gegevens voor demografische gegevens, comorbiditeiten, medicijnen en laboratoriumresultaten worden verzameld uit de medische dossiers van de patiënten. Variabelen die zullen worden bestudeerd zijn: leeftijd, geslacht, maanden dialyse, residuele diurese, BMI, ureumreductieratio (URR), diabetes, hypertensie, roken, hyperlipidemie, calcium- en niet-calciumgebaseerde fosfaatbinders, cinacalcet, alfacalcidol, AC -24-score, dp-ucMGP-niveau, albumine, coronaire hartziekte, gemiddelde van calcium, fosfor en bijschildklierhormoon (PTH).

Calcium-, fosfor-, PTH-, LDL-cholesterol- en serumalbuminespiegels worden verzameld uit het medisch dossier van de patiënt. Calcium en fosfor worden maandelijks routinematig gemeten; het gemiddelde van de laatste 12 metingen wordt berekend. PTH wordt elke 4-6 maanden gemeten; alle PTH-waarden van elke patiënt worden verzameld sinds de start van de dialyse om het gemiddelde PTH-gehalte te verkrijgen.

Definities Coronaire hartziekte wordt gedefinieerd als een voorgeschiedenis van coronaire hartziekte die medisch of interventioneel wordt behandeld. Diabetes en hypertensie worden gedefinieerd als respectievelijk het nemen van een antidiabetische behandeling of een antihypertensieve behandeling.

Normaal fosfaat en calcium worden gedefinieerd als respectievelijk 3,5-4,5 mg/dL en 8,4-9,5 mg/dL.

Niet-calciumfosfaat beschikbare bindmiddelen zijn sevelamer en lanthaan. De enige actieve vitamine D die patiënten zullen nemen, is alfacalcidol.

Ethische overwegingen De studie is goedgekeurd door de ethische commissie van de Saint-Joseph University-Beiroet en voldoet aan de Verklaring van Helsinki van 1975. Alle patiënten moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven om deel te nemen.

De suppletie met vitamine K2 brengt de patiënt niet in gevaar voor hypercoagulabiliteit en een eerder prospectief cohort van 35.000 gezonde proefpersonen die vitamine K kregen toegediend, vertoonde geen toename van ischemische beroerte-gebeurtenissen.

Interventie:

Patiënten komen in aanmerking voor de proef als ze de geïnformeerde toestemming ondertekenen. Alle patiënten krijgen eenmaal daags 360 μg menachinon. Menaquinone wordt geleverd door Omicron, Libanon. De gekozen dosis in dit onderzoek werd vastgesteld op basis van twee eerdere onderzoeken bij hemodialysepatiënten. Een dagelijkse dosis van 360 μg Menaquinone vermindert de hoeveelheid inactief MGP met 30-33% bij hemodialysepatiënten. De dosis van de dialysedag zal in het centrum gegeven worden om minstens de naleving van de helft van de dosis per week te verzekeren.

Voordat het onderzoek wordt gestart, zullen patiënten die vitamine K-antagonisten gebruiken ter preventie van vasculaire toegangstrombose de VKA intrekken en worden opgenomen in het onderzoek na stabilisatie van hun dp-ucMGP-waarden. De onderzoekers zullen de gemiddelde tijd beoordelen die nodig is om een ​​stabiel niveau van dp-ucMGP te bereiken na stopzetting van VKA. Patiënten zullen worden toegewezen om eenmaal daags 360 μg menachinon te krijgen.

Analyse van dp-ucMGP- en AC-24-scoremetingen dp-ucMGP wordt twee keer gemeten, één keer vóór de vitamine K2-suppletie en de tweede keer na vier weken behandeling. Pre-dialyse veneuze bloedmonsters zullen naar hetzelfde laboratorium worden verwerkt.

Circulerend dp-ucMGP zal worden gekwantificeerd met behulp van een enzym-gekoppelde immunosorbenttest met twee antilichamen, geleverd door Immunodiagnostic Systems Ltd, Verenigd Koninkrijk.

Laterale abdominale röntgenfoto's van de lumbale aorta zullen worden uitgevoerd bij opname in het onderzoek. Voor elke patiënt worden de calcificaties van de abdominale aorta geschat met behulp van de Aortic Calcification Severity (AC-24)-score. De AC-24 score wordt berekend door twee onafhankelijke artsen. Als het verschil één punt is, wordt de hoogste score genoteerd. Als het verschil meer dan één punt bedraagt, wordt een derde mening gevraagd en wordt het gemiddelde van de drie niveaus behouden.

Klinische gegevens en follow-up Patiënten zullen hun pre-dialyse bloeddruk laten meten na 15 minuten rust en aan het begin en het einde van het onderzoek opnemen met behulp van gevalideerde geautomatiseerde elektronische monitoren. Hun bloeddruk zal ook gedurende de periode van 4 weken drie keer per week worden gecontroleerd in het dialysecentrum.

Beoordeling van ongewenste voorvallen Patiënten zullen bij elke dialysesessie worden beoordeeld op eventuele bijwerkingen, vooral met betrekking tot hun doorgankelijkheid van de vasculaire toegang of andere trombotische voorvallen.

Statistische analyse Er zullen beschrijvende statistieken worden gebruikt om belangrijke variabelen van bekende risicofactoren, blootstellingen en behandelingsopties weer te geven. Continue variabelen die normaal verdeeld zijn, worden gepresenteerd als gemiddelden en standaarddeviatie. Anders zijn mediaan en bereik de juiste methode. Student t-test en eenrichtings-ANOVA zullen worden gebruikt voor vergelijking van parametrische variabelen en Mann Whitney U en Kruskal Wallis voor niet-parametrische variabelen. Categorische variabelen worden weergegeven per aantal en percentage. Χ2 fischer exact test en logistische regressie zullen worden gebruikt om respectievelijk twee of meer categorische variabelen te vergelijken.

Pearson-correlatie zal worden berekend om de associatie van vasculaire calcificatiescore met dp-ucMGP-niveau en met potentiële covariaten te onderzoeken. Een stapsgewijze multivariabele lineaire regressie zal worden gebruikt om te corrigeren voor de associatie van MGP met calcificatiescore in de aanwezigheid van significante covariaten. P < 0,20 wordt als geldig beschouwd voor opname in het model. Een 2-zijdige P < 0,05 wordt als significant beschouwd. Om het effect van vitamine K2-inname op dp-ucMGP te bepalen, zullen de pre- en post-spiegels worden vergeleken met behulp van een gematchte t-test. Alle analyses worden uitgevoerd met behulp van SPSS-statistieken (versie 22.0, SPSS Inc, Chicago, III).