Ipilimumabin ja nivolumabin vaiheen II tutkimus harvinaisten syöpien hoitoon
Vaiheen II kliininen tutkimus, jossa arvioidaan ipilimumabia ja nivolumabia yhdistelmänä harvinaisten maha-suolikanavan, neuroendokriinisen ja gynekologisten syöpien hoitoon
Kolme kasvainvirtaa, joita tässä protokollassa tutkitaan, ovat: (i) ylemmän ruoansulatuskanavan pahanlaatuiset kasvaimet (sisältäen maksan sisäiset/maksanulkoiset kolangiokarsinoomat, sappirakon syövät ja pohjukaissuolen syövät).); (ii) neuroendokriiniset kasvaimet (sis. Haiman, keuhkoputkien ja suoliston karsinoidikasvaimet) ja (iii) harvinaiset gynekologiset kasvaimet (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: emättimen tai vulvaan karsinoomat, selväsoluinen munasarjasyöpä, matala-asteinen seroottinen munasarjasyöpä, sekamullariset kasvaimet (karsinosarkooma), sarkoomat naisten sukuelinten ja granulosasolukasvaimet).
Immunoterapian roolia määritellään yleisemmissä syöpätyypeissä, mutta niiden harvinaisuuden vuoksi immunoterapian tehokkuus näihin syöpiin on huonosti määritelty.
Tämä protokolla tarjoaa tärkeän mahdollisuuden selvittää, onko nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmällä tehoa näissä syöpissä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä on vaiheen 2 kliininen tutkimus nivolumabista yhdessä ipilimumabin kanssa potilailla, joilla on harvinaisia syöpiä. Tämä tutkimus mahdollistaa nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmän tarjoaman kliinisen hyödyn arvioinnin, joka mitataan etenemisvapaalla eloonjäämisellä (PFS) ja kokonaiseloonjäämisellä (OS). Jos turvallisuusprofiili on hyväksyttävä ja kliininen teho nähdään, tämä tutkimus tukee nivolumabin käyttöä yhdessä ipilimumabin kanssa potilailla, joilla on näitä syöpiä.
Tutkimuksen perusteet Kliinisesti pitkälle edenneet harvinaiset syövät muodostavat merkittävän kliinisen haasteen, koska näyttöön perustuvia hoitoja on harvoin saatavilla potilaille, jotka kärsivät näistä pahanlaatuisista kasvaimista. Huolimatta vähäisestä kliinisestä hyödystä osoittavista todisteista, näitä potilaita hoidetaan usein kemoterapeuttisilla aineilla, joita käytetään potilailla, joilla on yleisempiä pahanlaatuisia kasvaimia, jotka ovat peräisin samasta anatomisesta paikasta. Lisäksi pienen määrän vuoksi ne suljetaan usein pois kliinisistä tutkimuksista uudemmilla aineilla. Harvinainen hoitoprojekti on määritellyt harvinaiseksi pahanlaatuiseksi syöväksi, jonka ilmaantuvuus on alle 6/100000/vuosi. On arvioitu, että 42 000 ihmisellä diagnosoidaan vuosittain jokin harvinainen tai vähemmän yleinen syöpä Australiassa (www.canceraustralia.gov.au). Niiden potilaiden syöpäspesifinen eloonjääminen, joilla on diagnosoitu harvinainen pahanlaatuinen kasvain, on huomattavasti alhaisempi kuin tavallisilla syövillä, mikä korostaa tarvetta parantaa näiden potilaiden hoitoa. Ottaen huomioon syövän immunoterapian viimeaikaisen menestyksen tarkistuspistesäätelijillä, kuten ipilimumabilla ja nivolumabilla, useissa eri syöpätyypeissä, voidaan olettaa, että nämä aineet voisivat olla hyödyllisiä harvinaisissa syövissä ja parantaa näitä sairauksia sairastavien potilaiden yleistä näkymiä. Tässä ehdotetaan, että potilasryhmät, jotka kuuluvat kolmeen erilliseen kasvainvirtaan, tutkitaan ja kaikki potilaat saavat ipilimumabia ja nivolumabia yhdistelmä-immunoterapiana. Kolme kasvainvirtaa määritellään seuraavasti: ylemmän ruoansulatuskanavan pahanlaatuiset kasvaimet (sisältäen maksansisäiset/maksanulkoiset kolangiokarsinoomat, sappirakon syövät ja pohjukaissuolen syövät). neuroendokriiniset kasvaimet (sis. Haiman, keuhkoputkien ja suoliston karsinoidikasvaimet) ja harvinaiset gynekologiset kasvaimet (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: emättimen tai vulvaan karsinoomat, selväsoluinen munasarjasyöpä, matala-asteinen seroottinen munasarjasyöpä, sekamullariset kasvaimet (karsinosarkooma), naisten sarkoomat sukuelinten ja granulosasolukasvaimet). Vaikka yksittäisten kasvaintyyppien kokonaisvasteprosenttia ei määritetä otoskoon vuoksi (tavoite 20 potilasta kasvainvirtaa kohden, n = 60 yhteensä), yksittäisten potilaiden vasteita kuvaavat tiedot ohjaavat immuuniohjattuja hoitoja reagoiviin harvinaisiin kasvaintyyppeihin ja voivat olla laajennettu kasvainvirtoihin.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
New South Wales
-
Albury, New South Wales, Australia, 2640
- Border Medical Oncology Unit
-
Sydney, New South Wales, Australia, 2145
- Blacktown Hospital
-
-
Victoria
-
Clayton, Victoria, Australia, 3168
- Monash Health
-
Heidelberg, Victoria, Australia, 3078
- Austin Health
-
Melbourne, Victoria, Australia, 3000
- Peter MacCallum Cancer Centre
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus
- Tutkittavien on oltava halukkaita ja kyettävä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitoaikataulua, laboratoriotestejä ja muita tutkimuksen vaatimuksia
Kohdeväestö
- Histologisesti vahvistetut ylemmän ruoansulatuskanavan pahanlaatuiset kasvaimet (kolangiokarsinooma/ pohjukaissuolen syöpä - kerää MSI-tila (mikrosatelliittien epävakaus); Neuroendokriiniset kasvaimet (sis. haiman, keuhkoputken ja suoliston karsinoidikasvaimet) ja harvinaiset gynekologiset kasvaimet (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: emättimen tai vulvaan karsinoomat, selväsoluinen munasarjasyöpä, matala-asteinen seroottinen munasarjasyöpä, sekamuotoiset Mullari-kasvaimet (karsinosarkooma), naisten sarkoomat sukuelinten ja granulosasolukasvaimet).
- Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila 1
- Aiempi systeeminen hoito on sallittu, jos se on saatettu päätökseen vähintään 4 viikkoa ennen rekisteröintiä ja kaikki siihen liittyvät haittatapahtumat ovat joko palanneet lähtötasolle tai stabiloituneet tai jos koehenkilöt eivät sovellu vakiintuneisiin standardihoitoihin tai hylkäävät ne.
- Aikaisempi sädehoito on oltava saatu päätökseen vähintään 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen antamista.
- Mitattavissa oleva sairaus TT:llä tai MRI:llä RECIST 1.1 -kriteerin mukaan
- Biomarkkerianalyysejä varten on toimitettava kasvainkudosta, joka on peräisin ei-leikkausalueelta tai etäpesäkkeestä. Jos riittämätön määrä kasvainkudosta ei-leikkauskohdasta tai metastaattisesta kohdasta on saatavilla ennen seulontavaiheen alkua, koehenkilöiden on hyväksyttävä lisäkasvainkudoksen hankkiminen biomarkkerianalyysien suorittamista varten.
Seulontalaboratorioarvojen on täytettävä seuraavat kriteerit, ja ne tulee saada 14 päivän kuluessa ennen satunnaistamista:
- WBC (valkosolut) > tai = 2000/μl
- Neutrofiilit > tai = 1500/μl
- Verihiutaleet > tai = 100 x 103/μl
- Hemoglobiini > 9,0 g/dl
- Seerumin kreatiniini < tai = 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma (CrCl) 40 ml/min (käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa)
- AST/ALT (aspartaattitransaminaasi/alaniinitransaminaasi) < tai = 3 x ULN
- Kokonaisbilirubiini < tai = 1,5 x ULN (normaalin yläraja) (paitsi Gilbertin oireyhtymäpotilaat, joilla kokonaisbilirubiini voi olla < 3,0 mg/dl).
- Kohteen uudelleenilmoittautuminen: Tämä tutkimus mahdollistaa tutkimuksen keskeyttäneen henkilön rekisteröinnin uudelleen esihoidon epäonnistumisena (ts. koehenkilöä ei ole hoidettu) saatuaan suostumuksen lääkäriltä ennen koehenkilön rekisteröintiä uudelleen. Jos aihe rekisteröidään uudelleen, hänen on annettava suostumus uudelleen.
Ikä ja lisääntymistila
- Miehet ja naiset, > tai = 18 vuoden ikään asti
- Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on käytettävä ehkäisymenetelmiä. WOCBP:n tulee siksi käyttää asianmukaista menetelmää raskauden välttämiseksi 23 viikon ajan (30 päivää plus aika, joka tarvitaan nivolumabin viiden puoliintumisajan kuluessa) viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
- Naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava HCG-yksikkö) 24 tunnin kuluessa ennen tutkimustuotteen aloittamista.
- Naiset eivät saa imettää
- Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on käytettävä mitä tahansa ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on alle 1 prosentti vuodessa. Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on noudatettava ehkäisyohjeita, kun tutkittavan lääkkeen puoliintumisaika on yli 24 tuntia, ehkäisyä tulee jatkaa 90 päivän ajan plus aika, joka tarvitaan tutkimuslääkkeen viiden puoliintumisajan läpikäymiseen. . Nivolumabin puoliintumisaika on enintään 25 päivää ja ipilimumabin 18 päivää. Tutkimuksen sokeutetun luonteen vuoksi miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on jatkettava ehkäisyä 31 viikon ajan (90 päivää plus aika, joka tarvitaan nivolumabin viiden puoliintumisajan läpikäymiseen) viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
- Naiset, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä (eli postmenopausaaliset tai kirurgisesti steriilit ja atsoospermiset miehet eivät tarvitse ehkäisyä).
Poissulkemiskriteerit:
Kohdetautipoikkeukset
- Aktiiviset aivometastaasit tai leptomeningeaaliset metastaasit. Potilaat, joilla on aivoetäpesäkkeitä, ovat kelvollisia, jos ne on hoidettu ja magneettikuvauksessa (MRI paitsi jos vasta-aiheinen, jossa CT-skannaus on hyväksyttävä) ei ole näyttöä etenemisestä vähintään 8 viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen ja 28 päivää ennen ensimmäistä annosta tutkimuslääkkeiden antamisesta. Tapauksista tulee keskustella lääkärin kanssa. Myöskään systeemisten kortikosteroidien immunosuppressiivisia annoksia (> 10 mg/vrk prednisoniekvivalenttia) ei tarvitse vaatia vähintään 2 viikon ajan ennen tutkimuslääkkeen antamista.
Lääketieteellinen historia ja samanaikaiset sairaudet
- Aikaisempi yhdistelmähoito, joka on suunnattu PD-1/PDL1- (ohjelmoitu kuolemanligandi 1) -akselia (anti PD 1, anti PD-L1, anti PD L2) ja anti-CTLA 4 -vasta-ainetta vastaan. Aiempi monoterapia näillä aineilla tai muilla immuunijärjestelmää stimuloivilla/säätelyaineilla on sallittu.
- Mikä tahansa vakava tai hallitsematon lääketieteellinen häiriö, joka tutkijan näkemyksen mukaan voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä, heikentää tutkittavan kykyä saada protokollahoitoa tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa.
- Aiempi pahanlaatuinen kasvain, joka on ollut aktiivinen viimeisten 3 vuoden aikana, lukuun ottamatta paikallisesti parannettavia syöpiä, jotka ovat ilmeisesti parantuneet, kuten tyvi- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai eturauhasen, kohdunkaulan tai rintasyöpä in situ.
- Potilaat, joilla on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus. Potilaat, joilla on vitiligo, tyypin I diabetes, autoimmuunisairaudesta johtuva jäännös kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvausta, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta, voivat ilmoittautua.
- Potilaat, joiden tila vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaavat annokset > 10 mg prednisonia vuorokaudessa ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.
Fysikaalisten ja laboratoriotestien tulokset
- Mikä tahansa positiivinen testitulos hepatiitti B- tai hepatiitti C -virukselle, joka viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon
- Tunnettu positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) varalta.
Allergiat ja lääkkeiden haittavaikutukset
- Allergia tutkimuslääkkeiden komponenteille.
- Aiempi vakava yliherkkyysreaktio mille tahansa monoklonaaliselle vasta-aineelle.
Sukupuoli ja lisääntymistila
- WOCBP:t, jotka ovat raskaana tai imettävät
- Naiset, joilla on positiivinen raskaustesti ilmoittautumisen yhteydessä tai ennen tutkimuslääkityksen antamista.
Muut poissulkemiskriteerit
- Vangit tai kohteet, jotka on vangittu tahattomasti
- Koehenkilöt, jotka on pakollisesti vangittu joko psykiatrisen tai fyysisen hoidon vuoksi (esim. tartuntatauti) sairaus.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Ipilimumabi ja nivolumabi
Kaikkia koehenkilöitä hoidetaan: Nivolumabilla annoksella 3 mg/kg ja ipilimumabilla annoksella 1 mg/kg samanaikaisesti 3 viikon välein 4 annosta ja sen jälkeen vain nivolumabilla annoksella 3 mg/kg 2 viikon välein, kunnes eteneminen etenee (enintään 48 nivolumabin kokonaisannosta)
|
CTLA-4 (sytotoksinen T-lymfosyyttiin liittyvä proteiini 4) on tärkeä T-solutoiminnan säätelijä.
Ipilimumabi on CTLA-4-immuunitarkistuspisteen estäjä, joka estää CTLA-4-reitin indusoimat T-soluja estävät signaalit ja lisää kasvainreaktiivisten T-efektorisolujen määrää, jotka mobilisoituvat käynnistämään suoran T-soluimmuunihyökkäyksen kasvainsoluja vastaan.
CTLA-4-salpaus voi myös vähentää T-säätelysolujen toimintaa, mikä voi johtaa kasvainten vastaisen immuunivasteen lisääntymiseen.
Muut nimet:
Täysin ihmisen immunoglobuliini (Ig) G4 monoklonaalinen vasta-aine, joka on suunnattu negatiivista immunosäätelyä ihmisen solupinnan reseptorin ohjelmoitua solukuolemaa 1 (PD-1, PCD-1) vastaan, jolla on immuunitarkistuspisteitä estäviä ja antineoplastisia vaikutuksia.
Nivolumabi sitoutuu PD-1:een, Ig-superperheen transmembraaniproteiiniin, ja estää sen aktivoitumisen ligandeillaan ohjelmoidulla solukuoleman ligandilla 1 (PD-L1), joka yliekspressoituu tietyissä syöpäsoluissa, ja ohjelmoidulla solukuoleman ligandilla 2 (PD-L2), joka ilmentyy ensisijaisesti APC:issä (antigeeniä esittelevissä soluissa).
Tämä johtaa T-solujen ja soluvälitteisten immuunivasteiden aktivoitumiseen kasvainsoluja tai patogeenejä vastaan.
Aktivoitu PD-1 säätelee negatiivisesti T-solujen aktivaatiota ja sillä on keskeinen rooli tuumorin välttämisessä isäntäimmuniteetista.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Ipilimumabin ja nivolumabin yhdistelmähoidon kliinisen tehon määrittäminen harvinaisissa syövissä.
Aikaikkuna: 12 viikkoa satunnaistamisen jälkeen ja sitten 6 viikon välein taudin etenemiseen saakka
|
Kliininen hyötysuhde koko väestölle (CR (täydellinen vaste) + PR (osittainen vaste) + SD (stabiili sairaus)> 3 kuukautta
|
12 viikkoa satunnaistamisen jälkeen ja sitten 6 viikon välein taudin etenemiseen saakka
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Sen selvittämiseksi, voidaanko reagoivilla potilailla tunnistaa yhteinen ennustava biomarkkeri tai immuuniallekirjoitus, jota voi esiintyä kasvaintyypistä riippumatta.
Aikaikkuna: Annosta edeltävät näytteet kerätään kahden ensimmäisen syklin aikana (6 viikkoa/sykli)
|
Annosta edeltävät veri- ja seeruminäytteet päivänä 1 viikolla 1 ja päivänä 1 viikolla 4 syklissä 1 ja päivänä 1 viikolla 1 syklissä 2 (kukin sykli on 6 viikkoa).
Valinnaiset kasvainbiopsiat arvioidaan päivänä 1 viikolla 1 ja päivänä 1 viikolla 4 sekä sykleissä 1 että 2.
|
Annosta edeltävät näytteet kerätään kahden ensimmäisen syklin aikana (6 viikkoa/sykli)
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Opintojen puheenjohtaja: Oliver Klein, MD, ONJCRI and Austin Health
- Opintojen puheenjohtaja: Jonathan Cebon, MD, ONJCRI and Austin Health
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Urogenitaaliset kasvaimet
- Neoplasmat sivustoittain
- Ruoansulatuskanavan kasvaimet
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Neuroektodermaaliset kasvaimet
- Neoplasmat, sukusolut ja alkiot
- Kasvaimet, hermokudos
- Naisten virtsa- ja sukupuolielinten sairaudet
- Naisten virtsa- ja sukupuolielinten sairaudet ja raskauden komplikaatiot
- Urogenitaaliset sairaudet
- Sukuelinten sairaudet
- Sukuelinten sairaudet, naiset
- Ruoansulatuskanavan kasvaimet
- Sukuelinten kasvaimet, naiset
- Neuroendokriiniset kasvaimet
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Antineoplastiset aineet
- Antineoplastiset aineet, immunologiset
- Immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjät
- Nivolumabi
- Ipilimumabi
Muut tutkimustunnusnumerot
- ONJ2016-001
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .