Studie fáze II s ipilimumabem a nivolumabem pro léčbu vzácných druhů rakoviny

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas

   • Subjekty musí být ochotné a schopné dodržet plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testování a další požadavky studie

2. Cílová populace

   • Histologicky potvrzené malignity horního GI traktu (cholangiokarcinom/karcinom duodena – odeberte stav MSI (mikrosatelitní nestabilita); Neuroendokrinní nádory (vč. karcinoidní nádory slinivky břišní, průdušek a střev) a vzácné gynekologické nádory (včetně mimo jiné: vaginálního nebo vulválního karcinomu, jasnobuněčného karcinomu vaječníku, serózní rakoviny vaječníků nízkého stupně, smíšených mullářských nádorů (karcinosarkom), ženských sarkomů nádory genitálního traktu a granulózní buňky).
   • Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 1
   • Předchozí systémová terapie je povolena, pokud byla dokončena alespoň 4 týdny před zařazením a všechny související nežádoucí příhody se buď vrátily na výchozí hodnotu, nebo se stabilizovaly, nebo subjekty nejsou vhodné pro, nebo pokud klesají zavedené standardní terapie.
   • Předchozí radioterapie musí být dokončena alespoň 2 týdny před podáním studovaného léku.
   • Onemocnění měřitelné pomocí CT nebo MRI podle kritéria RECIST 1.1
   • Nádorová tkáň z neresekovatelného nebo metastatického místa onemocnění musí být poskytnuta pro analýzy biomarkerů. Pokud je před začátkem screeningové fáze k dispozici nedostatečné množství nádorové tkáně z neresekovatelného nebo metastatického místa, musí subjekty souhlasit s povolením získání další nádorové tkáně pro provádění analýz biomarkerů.

   • Screeningové laboratorní hodnoty musí splňovat následující kritéria a měly by být získány do 14 dnů před randomizací:

     • WBC (bílé krvinky) > nebo = do 2000/μl
     • Neutrofily > nebo = do 1500/μL
     • Krevní destičky > nebo = do 100 x 103/μL
     • Hemoglobin > 9,0 g/dl
     • Sérový kreatinin < nebo = až 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) 40 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce)
     • AST/ALT (aspartáttransamináza/alanintransamináza) < nebo = až 3 x ULN
     • Celkový bilirubin < nebo = do 1,5 x ULN (horní hranice normy) (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl).
   • Opětovné zařazení subjektu: Tato studie umožňuje opětovné zařazení subjektu, který přerušil studii z důvodu selhání před léčbou (tj. subjekt nebyl léčen) po obdržení souhlasu od lékaře před opětovným zápisem subjektu. V případě opětovného zápisu musí subjekt znovu souhlasit.

3. Věk a reprodukční stav

   • Muži a ženy, > nebo = do 18 let
   • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat metodu(y) antikoncepce. WOCBP by proto měla používat adekvátní metodu k zabránění otěhotnění po dobu 23 týdnů (30 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil pět poločasů rozpadu) po poslední dávce hodnoceného léku.
   • Ženy musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením podávání hodnoceného přípravku.
   • Ženy nesmí kojit
   • Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 procento za rok. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí dodržovat pokyny pro antikoncepci, když je poločas zkoušeného léku delší než 24 hodin, antikoncepce by měla pokračovat po dobu 90 dnů plus doba potřebná k tomu, aby zkoušený lék prošel pěti poločasy rozpadu. . Poločas nivolumabu a ipilimumabu je až 25 dní, respektive 18 dní. Vzhledem k zaslepené povaze studie musí muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, pokračovat v antikoncepci po dobu 31 týdnů (90 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil pět poločasů rozpadu) po poslední dávce hodnoceného léku.
   • Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní a muži s azoospermií nepotřebují antikoncepci.

Kritéria vyloučení:

1. Výjimky cílových nemocí

   • Aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy. Subjekty s mozkovými metastázami jsou způsobilé, pokud byly léčeny a neexistuje žádné zobrazení magnetickou rezonancí (MRI, s výjimkou případů, kdy je kontraindikováno a CT vyšetření je přijatelné) důkaz progrese po dobu nejméně 8 týdnů po dokončení léčby a během 28 dnů před první dávkou podávání studovaného léku. Případy by měly být projednány s lékařským monitorem. Rovněž nesmí existovat požadavek na imunosupresivní dávky systémových kortikosteroidů (> 10 mg/den ekvivalentů prednisonu) po dobu nejméně 2 týdnů před podáním studovaného léku.

2. Anamnéza a souběžná onemocnění

   • Předchozí kombinační léčba zaměřená proti ose PD-1/PDL1 (Ligand programované smrti 1) (anti PD 1, anti PD-L1, anti PD L2) a anti CTLA 4 protilátka. Předchozí monoterapie těmito látkami nebo jinými imunostimulačními/regulačními látkami je povolena.
   • Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii, zhoršit schopnost subjektu přijímat protokolární terapii nebo narušit interpretaci výsledků studie.
   • Předchozí malignita aktivní během předchozích 3 let s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazální nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu.
   • Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
   • Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.

3. Nálezy fyzikálních a laboratorních testů

   • Jakýkoli pozitivní výsledek testu na virus hepatitidy B nebo hepatitidy C svědčící o akutní nebo chronické infekci
   • Známá anamnéza pozitivních testů na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).

4. Alergie a nežádoucí reakce na léky

   • Historie alergie na složky studovaného léku.
   • Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze.

5. Sex a reprodukční stav

   • WOCBP, které jsou těhotné nebo kojící
   • Ženy s pozitivním těhotenským testem při zařazení nebo před podáním studijního léku.

6. Další kritéria vyloučení

   • Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny
   • Subjekty, které jsou povinně zadržovány za účelem psychiatrické nebo fyzické léčby (např. infekční nemoc) nemoc.