Um estudo de fase II de ipilimumabe e nivolumabe para o tratamento de cânceres raros

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito assinado

   • Os indivíduos devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, testes laboratoriais e outros requisitos do estudo

2. População alvo

   • Malignidades do trato gastrointestinal superior confirmadas histologicamente (colangiocarcinoma/carcinoma duodenal - estado de coleta de MSI (instabilidade de microssatélites)); Tumores neuroendócrinos (inc. tumores carcinoides pancreáticos, brônquicos e intestinais) e tumores ginecológicos raros (incluindo, entre outros: carcinomas vaginais ou vulvares, carcinoma de células claras do ovário, câncer de ovário seroso de baixo grau, tumores mullários mistos (carcinossarcoma), sarcomas da mulher trato genital e tumores de células da granulosa).
   • Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 1
   • A terapia sistêmica anterior é permitida se foi concluída pelo menos 4 semanas antes da inscrição e todos os eventos adversos relacionados retornaram à linha de base ou estabilizaram ou os indivíduos não são adequados para, ou se recusam as terapias padrão estabelecidas.
   • A radioterapia anterior deve ter sido concluída pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento do estudo.
   • Doença mensurável por TC ou RM de acordo com os critérios RECIST 1.1
   • O tecido tumoral de um local irressecável ou metastático da doença deve ser fornecido para análises de biomarcadores. Se uma quantidade insuficiente de tecido tumoral de um local irressecável ou metastático estiver disponível antes do início da fase de triagem, os indivíduos devem consentir em permitir a aquisição de tecido tumoral adicional para a realização de análises de biomarcadores.

   • Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios e devem ser obtidos até 14 dias antes da randomização:

     • WBC (glóbulos brancos) > ou = a 2000/μL
     • Neutrófilos > ou = a 1500/μL
     • Plaquetas > ou = a 100 x103/μL
     • Hemoglobina > 9,0 g/dL
     • Creatinina sérica < ou = a 1,5 x LSN ou depuração de creatinina (CrCl) 40 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
     • AST/ALT (aspartato transaminase/alanina transaminase) < ou = a 3 x LSN
     • Bilirrubina total < ou = a 1,5 x LSN (limite superior do normal) (exceto indivíduos com síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL).
   • Reinscrição do sujeito: Este estudo permite a reinscrição de um sujeito que interrompeu o estudo devido a uma falha no pré-tratamento (ou seja, sujeito não foi tratado) após obter a concordância do monitor médico antes de reinscrever um sujeito. Se reinscrito, o sujeito deve ser novamente consentido.

3. Idade e estado reprodutivo

   • Homens e mulheres, > ou = a 18 anos de idade
   • Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar método(s) de contracepção. O WOCBP deve, portanto, usar um método adequado para evitar a gravidez por 23 semanas (30 dias mais o tempo necessário para Nivolumab passar por cinco meias-vidas) após a última dose do medicamento experimental.
   • As mulheres devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 24 horas antes do início do produto experimental.
   • As mulheres não devem estar amamentando
   • Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem seguir as instruções de controle de natalidade quando a meia-vida do medicamento experimental for superior a 24 horas, a contracepção deve ser continuada por um período de 90 dias mais o tempo necessário para o medicamento experimental passar por cinco meias-vidas . A meia-vida de nivolumabe e ipilimumabe é de até 25 dias e 18 dias, respectivamente. Dada a natureza cega do estudo, os homens sexualmente ativos com WOCBP devem continuar a contracepção por 31 semanas (90 dias mais o tempo necessário para o nivolumab passar por cinco meias-vidas) após a última dose do medicamento experimental.
   • As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis e homens azoospérmicos não precisam de contracepção.

Critério de exclusão:

1. Exceções de doença-alvo

   • Metástases cerebrais ativas ou metástases leptomeníngeas. Indivíduos com metástases cerebrais são elegíveis se tiverem sido tratados e não houver evidência de progressão por ressonância magnética (ressonância magnética, exceto quando contra-indicado em que a tomografia computadorizada é aceitável) por pelo menos 8 semanas após a conclusão do tratamento e dentro de 28 dias antes da primeira dose de administração do medicamento do estudo. Os casos devem ser discutidos com o monitor médico. Também não deve haver necessidade de doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos (> 10 mg/dia equivalentes a prednisona) por pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento em estudo.

2. Histórico médico e doenças concomitantes

   • Tratamento de combinação anterior direcionado contra o eixo PD-1/PDL1 (Programmed Death Ligand 1) (anti PD 1, anti PD-L1, anti PD L2) e anticorpo anti CTLA 4. A monoterapia prévia com esses agentes ou outros agentes imunoestimulantes/reguladores é permitida.
   • Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, prejudicar a capacidade do sujeito de receber terapia de protocolo ou interferir na interpretação dos resultados do estudo.
   • Malignidade anterior ativa nos últimos 3 anos, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ de próstata, colo do útero ou mama.
   • Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
   • Indivíduos com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal > 10 mg diários de equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.

3. Resultados de testes físicos e laboratoriais

   • Qualquer resultado de teste positivo para vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C indicando infecção aguda ou crônica
   • História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).

4. Alergias e reações adversas a medicamentos

   • Histórico de alergia aos componentes do medicamento em estudo.
   • História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal.

5. Sexo e estado reprodutivo

   • WOCBP que estão grávidas ou amamentando
   • Mulheres com teste de gravidez positivo na inscrição ou antes da administração da medicação do estudo.

6. Outros critérios de exclusão

   • Prisioneiros ou súditos encarcerados involuntariamente
   • Indivíduos detidos compulsoriamente para tratamento de doenças psiquiátricas ou físicas (p. doença infecciosa).