Ipilimumab 和 Nivolumab 治疗罕见癌症的 II 期试验

纳入标准：

1. 签署书面知情同意书

   • 受试者必须愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室测试和研究的其他要求

2. 目标人群

   • 经组织学证实的上消化道恶性肿瘤（胆管癌/十二指肠癌 - 收集 MSI（微卫星不稳定性）状态）；神经内分泌肿瘤 (inc. 胰腺、支气管和肠道类癌）和罕见妇科肿瘤（包括但不限于：阴道或外阴癌、卵巢透明细胞癌、低级别浆液性卵巢癌、混合性 Mullarian 肿瘤（癌肉瘤）、女性肉瘤生殖道和颗粒细胞瘤）。
   • 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 1
   • 如果在入组前至少 4 周完成，并且所有相关的不良事件已恢复到基线或稳定，或者受试者不适合，或者如果拒绝既定的标准疗法，则允许先前的全身治疗。
   • 先前的放疗必须在研究药物给药前至少 2 周完成。
   • 根据 RECIST 1.1 标准通过 CT 或 MRI 可测量的疾病
   • 必须提供来自不可切除或转移的疾病部位的肿瘤组织用于生物标志物分析。 如果在筛选阶段开始之前无法从不可切除或转移部位获得的肿瘤组织数量不足，则受试者必须同意允许获取额外的肿瘤组织以进行生物标志物分析。

   • 筛查实验室值必须符合以下标准，并应在随机分组前 14 天内获得：

     • WBC（白细胞）> 或 = 2000/μL
     • 中性粒细胞 > 或 = 至 1500/μL
     • 血小板 > 或 = 100 x103/μL
     • 血红蛋白 > 9.0 克/分升
     • 血清肌酐 < 或 = 1.5 x ULN 或肌酐清除率 (CrCl) 40 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式）
     • AST/ALT（天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶）< 或 = 至 3 x ULN
     • 总胆红素 < 或 = 1.5 x ULN（正常上限）（吉尔伯特综合征患者除外，他们的总胆红素可能 < 3.0 mg/dL）。
   • 受试者重新入组：本研究允许重新入组因治疗前失败（即 受试者尚未接受治疗）在重新招募受试者之前获得医疗监督员的同意后。 如果重新注册，则必须重新同意该主题。

3. 年龄和生育状况

   • 男性和女性，> 或 = 至 18 岁
   • 育龄妇女 (WOCBP) 必须使用避孕方法。 因此，WOCBP 应使用适当的方法避免在最后一次研究药物给药后的 23 周（30 天加上 Nivolumab 经历五个半衰期所需的时间）内怀孕。
   • 女性必须在研究产品开始前 24 小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验（最低灵敏度 25 IU/L 或等效的 HCG 单位）。
   • 女性不得哺乳
   • 与 WOCBP 性活跃的男性必须使用任何避孕方法，每年失败率低于 1%。 当研究药物的半衰期超过 24 小时时，与 WOCBP 性活跃的男性必须遵循避孕说明，避孕应持续 90 天加上研究药物经历五个半衰期所需的时间. nivolumab 和 ipilimumab 的半衰期分别长达 25 天和 18 天。 鉴于该研究的盲法性质，使用 WOCBP 进行性活动的男性必须在最后一剂研究药物后继续避孕 31 周（90 天加上 nivolumab 经历五个半衰期所需的时间）。
   • 没有生育能力的女性（即绝经后或手术绝育和无精子症男性）不需要避孕。

排除标准：

1. 目标疾病例外

   • 活动性脑转移或软脑膜转移。 患有脑转移的受试者如果已经接受治疗并且在治疗完成后至少 8 周内和首次给药前 28 天内没有磁共振成像（MRI 除非有禁忌，其中 CT 扫描是可接受的）进展的证据，则符合资格研究药物管理。 应与医疗监督员讨论病例。 在研究药物给药前至少 2 周内，也必须不需要免疫抑制剂量的全身性皮质类固醇（> 10 毫克/天泼尼松当量）。

2. 病史和并发疾病

   • 针对 PD-1/PDL1（程序性死亡配体 1）轴（抗 PD 1、抗 PD-L1、抗 PD L2）和抗 CTLA 4 抗体的先前联合治疗。 允许预先使用这些药物或其他免疫刺激/调节剂进行单药治疗。
   • 研究者认为可能会增加与研究参与或研究药物管理相关的风险、损害受试者接受方案治疗的能力或干扰研究结果的解释的任何严重或不受控制的医学障碍。
   • 在过去 3 年内有恶性肿瘤活动，但已明显治愈的局部可治愈癌症除外，例如基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌或前列腺、宫颈或乳腺癌原位癌。
   • 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的受试者。 允许患有白斑病、I 型糖尿病、仅需要激素替代的自身免疫性疾病引起的残余甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣或在没有外部触发的情况下预计不会复发的情况的受试者参加。
   • 患有需要在研究药物给药后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日强的松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 > 10 mg/d 泼尼松当量。

3. 物理和实验室测试结果

   • 乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的任何阳性检测结果表明急性或慢性感染
   • 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)。

4. 过敏和药物不良反应

   • 研究药物成分的过敏史。
   • 对任何单克隆抗体有严重超敏反应史。

5. 性别和生育状况

   • 怀孕或哺乳的 WOCBP
   • 在入组时或在研究药物给药前妊娠试验呈阳性的女性。

6. 其他排除标准

   • 非自愿监禁的囚犯或受试者
   • 因接受精神或身体治疗而被强制拘留的对象（例如 传染病）疾病。