Eine Phase-II-Studie mit Ipilimumab und Nivolumab zur Behandlung seltener Krebsarten

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung

   • Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Anforderungen der Studie einzuhalten

2. Zielbevölkerung

   • Histologisch bestätigte maligne Erkrankungen des oberen Gastrointestinaltrakts (Cholangiokarzinom/Zwölffingerdarmkarzinom – Erfassung des MSI-Status (Mikrosatelliteninstabilität)); Neuroendokrine Tumore (inkl. Karzinoidtumoren der Bauchspeicheldrüse, der Bronchien und des Darms) und seltene gynäkologische Tumore (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Vaginal- oder Vulvakarzinome, klarzelliges Ovarialkarzinom, niedriggradiger seröser Eierstockkrebs, gemischte Mullar-Tumoren (Karzinosarkome), Sarkome der Frau Genitaltrakt und Granulosazelltumoren).
   • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 1
   • Eine vorherige systemische Therapie ist zulässig, wenn sie mindestens 4 Wochen vor der Einschreibung abgeschlossen wurde und alle damit verbundenen unerwünschten Ereignisse entweder auf den Ausgangswert zurückgekehrt oder sich stabilisiert haben oder die Probanden nicht für etablierte Standardtherapien geeignet sind oder wenn diese abgelehnt werden.
   • Eine vorherige Strahlentherapie muss mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein.
   • Messbare Krankheit durch CT oder MRT gemäß RECIST 1.1-Kriterien
   • Tumorgewebe aus einem inoperablen oder metastasierten Krankheitsort muss für Biomarkeranalysen bereitgestellt werden. Wenn vor Beginn der Screening-Phase eine unzureichende Menge an Tumorgewebe aus einer inoperablen oder metastasierten Stelle verfügbar ist, müssen die Probanden der Entnahme von zusätzlichem Tumorgewebe zur Durchführung von Biomarkeranalysen zustimmen.

   • Screening-Laborwerte müssen die folgenden Kriterien erfüllen und sollten innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung erhoben werden:

     • WBC (weiße Blutkörperchen) > oder = bis 2000/μl
     • Neutrophile > oder = bis 1500/μl
     • Blutplättchen > oder = bis 100 x 103/μl
     • Hämoglobin > 9,0 g/dl
     • Serumkreatinin < oder = bis 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) 40 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel)
     • AST/ALT (Aspartat-Transaminase/Alanin-Transaminase) < oder = bis 3 x ULN
     • Gesamtbilirubin < oder = bis 1,5 x ULN (obere Grenze des Normalwerts) (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl haben können).
   • Wiedereinschreibung des Probanden: Diese Studie erlaubt die Wiedereinschreibung eines Probanden, der die Studie aufgrund eines Versagens vor der Behandlung abgebrochen hat (d. h. Proband wurde nicht behandelt) nach Einholung der Zustimmung des medizinischen Monitors vor der erneuten Aufnahme eines Probanden. Bei einer Wiedereinschreibung muss der Proband erneut eingewilligt werden.

3. Alter und Fortpflanzungsstatus

   • Männer und Frauen > oder = bis 18 Jahre
   • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen Verhütungsmethoden anwenden. WOCBP sollte daher eine angemessene Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 23 Wochen (30 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden.
   • Bei Frauen muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Verabreichung des Prüfpräparats ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin (Mindestempfindlichkeit 25 IE/l oder äquivalente Einheiten HCG) vorliegen.
   • Frauen dürfen nicht stillen
   • Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 Prozent pro Jahr anwenden. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen die Anweisungen zur Empfängnisverhütung befolgen, wenn die Halbwertszeit des Prüfpräparats größer als 24 Stunden ist. Die Empfängnisverhütung sollte für einen Zeitraum von 90 Tagen plus der Zeit fortgesetzt werden, die erforderlich ist, damit das Prüfpräparat fünf Halbwertszeiten durchläuft . Die Halbwertszeit von Nivolumab und Ipilimumab beträgt bis zu 25 Tage bzw. 18 Tage. Angesichts des verblindeten Charakters der Studie müssen Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, die Empfängnisverhütung für 31 Wochen (90 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats fortsetzen.
   • Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. postmenopausale oder chirurgisch sterile und azoospermische Männer, benötigen keine Empfängnisverhütung.

Ausschlusskriterien:

1. Ausnahmen von Zielkrankheiten

   • Aktive Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen. Patienten mit Hirnmetastasen sind geeignet, wenn diese behandelt wurden und für mindestens 8 Wochen nach Abschluss der Behandlung und innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis keine Magnetresonanztomographie (MRT, außer bei Kontraindikationen, bei der ein CT-Scan akzeptabel ist) Anzeichen einer Progression vorliegen der Verabreichung von Studienmedikamenten. Fälle sollten mit dem medizinischen Monitor besprochen werden. Es dürfen auch keine immunsuppressiven Dosen von systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente) für mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments erforderlich sein.

2. Anamnese und Begleiterkrankungen

   • Vorherige Kombinationsbehandlung gegen die PD-1/PDL1-Achse (Programmed Death Ligand 1) (Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-PD-L2) und Anti-CTLA-4-Antikörper. Eine vorherige Monotherapie mit diesen Mitteln oder anderen immunstimulierenden/regulierenden Mitteln ist zulässig.
   • Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen, die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen kann, eine Protokolltherapie zu erhalten, oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen kann.
   • Frühere Malignität, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.
   • Patienten mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Probanden mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen sich anmelden.
   • Probanden mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und adrenale Ersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.

3. Physische und Labortestbefunde

   • Jedes positive Testergebnis für das Hepatitis-B-Virus oder das Hepatitis-C-Virus, das auf eine akute oder chronische Infektion hinweist
   • Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).

4. Allergien und Nebenwirkungen

   • Geschichte der Allergie, um Arzneimittelkomponenten zu untersuchen.
   • Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper.

5. Geschlecht und Fortpflanzungsstatus

   • WOCBP, die schwanger sind oder stillen
   • Frauen mit einem positiven Schwangerschaftstest bei der Einschreibung oder vor der Verabreichung der Studienmedikation.

6. Andere Ausschlusskriterien

   • Gefangene oder Untertanen, die unfreiwillig inhaftiert sind
   • Subjekte, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. B. Infektionskrankheit) Krankheit.