Faza II badania ipilimumabu i niwolumabu w leczeniu rzadkich nowotworów

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisana pisemna świadoma zgoda

   • Uczestnicy muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych i innych wymagań badania

2. Populacja docelowa

   • Potwierdzone histologicznie nowotwory górnego odcinka przewodu pokarmowego (rak dróg żółciowych/rak dwunastnicy – ​​zbierz status MSI (niestabilność mikrosatelitarna)); Guzy neuroendokrynne (m.in. rakowiaki trzustki, oskrzeli i jelit) oraz rzadkie nowotwory ginekologiczne (w tym między innymi: rak pochwy lub sromu, rak jasnokomórkowy jajnika, surowiczy rak jajnika o niskim stopniu złośliwości, mieszane guzy Mullariana (carcinosarcoma), mięsaki kobiet dróg rodnych i guzów komórek warstwy ziarnistej).
   • Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 1
   • Wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa jest dozwolona, ​​jeśli została zakończona co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania, a wszystkie związane z nią zdarzenia niepożądane powróciły do ​​poziomu wyjściowego lub ustabilizowały się lub pacjenci nie kwalifikują się do leczenia standardowego lub odrzucają ustalone standardowe terapie.
   • Wcześniejsza radioterapia musiała zostać zakończona co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku.
   • Mierzalna choroba za pomocą CT lub MRI zgodnie z kryteriami RECIST 1.1
   • Do analizy biomarkerów należy dostarczyć tkankę nowotworową z nieoperacyjnego lub przerzutowego miejsca choroby. Jeżeli przed rozpoczęciem fazy przesiewowej dostępna jest niewystarczająca ilość tkanki nowotworowej z miejsca nieoperacyjnego lub z przerzutami, pacjenci muszą wyrazić zgodę na pobranie dodatkowej tkanki nowotworowej w celu wykonania analiz biomarkerów.

   • Przesiewowe wartości laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria i powinny być uzyskane w ciągu 14 dni przed randomizacją:

     • WBC (białe krwinki) > lub = do 2000/μL
     • Neutrofile > lub = do 1500/μL
     • Płytki krwi > lub = do 100 x103/μl
     • Hemoglobina > 9,0 g/dl
     • Stężenie kreatyniny w surowicy < lub = do 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) 40 ml/min (stosując wzór Cockcrofta-Gaulta)
     • AST/ALT (transaminaza asparaginianowa/transaminaza alaninowa) < lub = do 3 x GGN
     • Bilirubina całkowita < lub = do 1,5 x GGN (górna granica normy) (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może wynosić < 3,0 mg/dl).
   • Ponowna rejestracja uczestnika: To badanie umożliwia ponowną rejestrację uczestnika, który przerwał badanie z powodu niepowodzenia leczenia wstępnego (tj. pacjent nie był leczony) po uzyskaniu zgody monitora medycznego przed ponownym wpisaniem uczestnika. W przypadku ponownej rejestracji, przedmiot musi zostać ponownie zatwierdzony.

3. Wiek i status reprodukcyjny

   • Mężczyźni i kobiety, > lub = do 18 lat
   • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować metody antykoncepcji. WOCBP powinien zatem zastosować odpowiednią metodę, aby uniknąć ciąży przez 23 tygodnie (30 dni plus czas wymagany do pięciu okresów półtrwania niwolumabu) po ostatniej dawce badanego leku.
   • Kobiety muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem podawania badanego produktu.
   • Kobiety nie mogą karmić piersią
   • Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której wskaźnik niepowodzeń wynosi mniej niż 1 procent rocznie. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą przestrzegać instrukcji dotyczących kontroli urodzeń, gdy okres półtrwania badanego leku jest dłuższy niż 24 godziny, antykoncepcja powinna być kontynuowana przez okres 90 dni plus czas wymagany do przejścia badanego leku przez pięć okresów półtrwania . Okres półtrwania niwolumabu i ipilimumabu wynosi odpowiednio do 25 dni i 18 dni. Biorąc pod uwagę zaślepiony charakter badania, mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą kontynuować antykoncepcję przez 31 tygodni (90 dni plus czas potrzebny do przejścia niwolumabu przez pięć okresów półtrwania) po ostatniej dawce badanego leku.
   • Kobiety, które nie są zdolne do zajścia w ciążę (tj. mężczyźni po menopauzie lub bezpłodni chirurgicznie i mężczyźni z azoospermią nie wymagają antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

1. Wyjątki choroby docelowej

   • Aktywne przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli byli leczeni i nie ma dowodów na progresję za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI, z wyjątkiem przypadków przeciwwskazanych, w których tomografia komputerowa jest do przyjęcia) przez co najmniej 8 tygodni po zakończeniu leczenia i w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki podawania badanego leku. Przypadki należy omówić z monitorem medycznym. Nie może być również wymagane stosowanie immunosupresyjnych dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów (> 10 mg/dobę równoważnych prednizonu) przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku.

2. Historia medyczna i choroby współistniejące

   • Wcześniejsze leczenie skojarzone skierowane przeciwko osi PD-1/PDL1 (ligand zaprogramowanej śmierci 1) (anty PD 1, anty PD-L1, anty PD L2) i przeciwciało anty CTLA 4. Dozwolona jest wcześniejsza monoterapia tymi lekami lub innymi lekami stymulującymi/regulującymi układ odpornościowy.
   • Każde poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne, które w opinii badacza może zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, upośledzać zdolność uczestnika do otrzymywania terapii zgodnej z protokołem lub zakłócać interpretację wyników badania.
   • Wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem raków miejscowo uleczalnych, które zostały pozornie wyleczone, takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi.
   • Osoby z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Osoby z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać.
   • Osoby ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnerczowe dawki zastępcze > 10 mg dziennego równoważnika prednizonu są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.

3. Wyniki testów fizycznych i laboratoryjnych

   • Każdy pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję
   • Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).

4. Alergie i niepożądane reakcje na leki

   • Historia alergii do badania składników leku.
   • Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne.

5. Status płciowy i reprodukcyjny

   • WOCBP, które są w ciąży lub karmią piersią
   • Kobiety z pozytywnym wynikiem testu ciążowego w chwili włączenia do badania lub przed podaniem badanego leku.

6. Inne kryteria wykluczenia

   • Więźniowie lub poddani niedobrowolnie uwięzieni
   • Osoby, które są przymusowo przetrzymywane w celu leczenia psychiatrycznego lub fizycznego (np. choroba zakaźna) choroba.