Испытание фазы II ипилимумаба и ниволумаба для лечения редких видов рака

Критерии включения:

1. Подписанное письменное информированное согласие

   • Субъекты должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы и другие требования исследования.

2. Целевая аудитория

   • Гистологически подтвержденные злокачественные новообразования верхних отделов желудочно-кишечного тракта (холангиокарцинома/карцинома двенадцатиперстной кишки - собрать статус MSI (микросателлитная нестабильность)); Нейроэндокринные опухоли (в т. карциноидные опухоли поджелудочной железы, бронхов и кишечника) и редкие гинекологические опухоли (включая, но не ограничиваясь: карциному влагалища или вульвы, светлоклеточный рак яичника, серозный рак яичников низкой степени злокачественности, смешанные муллярийные опухоли (карциносаркома), саркомы у женщин половых путей и гранулезоклеточной опухоли).
   • Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 1
   • Предшествующая системная терапия разрешена, если она была завершена не менее чем за 4 недели до включения в исследование, и все связанные с этим нежелательные явления либо вернулись к исходному уровню, либо стабилизировались, либо субъекты не подходят для назначенной стандартной терапии или отказываются от нее.
   • Предварительная лучевая терапия должна быть завершена как минимум за 2 недели до введения исследуемого препарата.
   • Измеряемое заболевание с помощью КТ или МРТ в соответствии с критериями RECIST 1.1
   • Опухолевая ткань из нерезектабельного или метастатического очага заболевания должна быть предоставлена ​​для анализа биомаркеров. Если до начала фазы скрининга доступно недостаточное количество опухолевой ткани из нерезектабельного или метастатического участка, субъекты должны дать согласие на получение дополнительной опухолевой ткани для проведения анализа биомаркеров.

   • Скрининговые лабораторные показатели должны соответствовать следующим критериям и должны быть получены в течение 14 дней до рандомизации:

     • WBC (лейкоциты) > или = до 2000/мкл
     • Нейтрофилы > или = до 1500/мкл
     • Тромбоциты > или = до 100 x103/мкл
     • Гемоглобин > 9,0 г/дл
     • Креатинин сыворотки < или = 1,5 x ULN или клиренс креатинина (CrCl) 40 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта)
     • АСТ/АЛТ (аспартаттрансаминаза/аланинтрансаминаза) < или = 3 x ВГН
     • Общий билирубин < или = 1,5 x ULN (верхний предел нормы) (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл).
   • Повторное включение субъекта: Это исследование позволяет повторно включить в исследование субъекта, который прекратил участие в исследовании из-за неудачи до лечения (т.е. субъект не лечился) после получения согласия медицинского наблюдателя до повторного включения субъекта. При повторном зачислении субъект должен получить повторное согласие.

3. Возраст и репродуктивный статус

   • Мужчины и женщины > или = до 18 лет
   • Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать метод(ы) контрацепции. Поэтому WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение 23 недель (30 дней плюс время, необходимое для того, чтобы ниволумаб прошел пять периодов полувыведения) после последней дозы исследуемого препарата.
   • Женщины должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц ХГЧ) в течение 24 часов до начала приема исследуемого продукта.
   • Женщины не должны кормить грудью
   • Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1 процента в год. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны следовать инструкциям по контролю над рождаемостью, когда период полураспада исследуемого препарата превышает 24 часа, контрацепция должна продолжаться в течение 90 дней плюс время, необходимое для прохождения исследуемым препаратом пяти периодов полураспада. . Период полувыведения ниволумаба и ипилимумаба составляет до 25 дней и 18 дней соответственно. Учитывая слепой характер исследования, сексуально активные мужчины с WOCBP должны продолжать контрацепцию в течение 31 недели (90 дней плюс время, необходимое для того, чтобы ниволумаб прошел пять периодов полураспада) после последней дозы исследуемого препарата.
   • Женщинам, не способным к деторождению (т. е. в постменопаузе или стерильным хирургическим путем, и мужчинам с азооспермией) контрацепция не требуется.

Критерий исключения:

1. Исключения целевых заболеваний

   • Активные метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы. Субъекты с метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они прошли лечение и нет магнитно-резонансной томографии (МРТ, за исключением случаев, когда противопоказано, в которых допустима компьютерная томография), доказательств прогрессирования в течение как минимум 8 недель после завершения лечения и в течение 28 дней до первой дозы. введения исследуемого препарата. Случаи следует обсуждать с медицинским наблюдателем. Также не должно быть необходимости в иммуносупрессивных дозах системных кортикостероидов (> 10 мг/день в эквиваленте преднизолона) в течение как минимум 2 недель до введения исследуемого препарата.

2. История болезни и сопутствующие заболевания

   • Предшествующее комбинированное лечение, направленное против оси PD-1/PDL1 (лиганд программируемой смерти 1) (анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2) и антитело против CTLA-4. Допускается предварительная монотерапия этими агентами или другими иммуностимулирующими/регулирующими агентами.
   • Любое серьезное или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, ухудшить способность субъекта получать протокольную терапию или помешать интерпретации результатов исследования.
   • Предыдущее злокачественное новообразование, активное в течение предшествующих 3 лет, за исключением местноизлечимых видов рака, которые, по-видимому, были излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы.
   • Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются субъекты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только замены гормонов, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
   • Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды, а также заместительные дозы надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.

3. Результаты физических и лабораторных испытаний

   • Любой положительный результат теста на вирус гепатита В или вирус гепатита С, указывающий на острую или хроническую инфекцию.
   • Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

4. Аллергии и побочные реакции на лекарства

   • Аллергия в анамнезе на изучение компонентов препарата.
   • В анамнезе тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело.

5. Пол и репродуктивный статус

   • WOCBP, которые беременны или кормят грудью
   • Женщины с положительным тестом на беременность при включении в исследование или до введения исследуемого препарата.

6. Другие критерии исключения

   • Заключенные или субъекты, принудительно заключенные в тюрьму
   • Субъекты, принудительно задержанные для психиатрического или физического лечения (например, инфекционное заболевание) болезнь.