Een fase II-studie van Ipilimumab en Nivolumab voor de behandeling van zeldzame kankers

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming

   • Proefpersonen moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelingsschema's, laboratoriumtests en andere vereisten van het onderzoek

2. Doelpopulatie

   • Histologisch bevestigde maligniteiten van het bovenste deel van het maagdarmkanaal (Cholangiocarcinoom/duodenaal carcinoom - verzamel MSI-status (microsatellietinstabiliteit)); Neuro-endocriene tumoren (incl. pancreas-, bronchiale en intestinale carcinoïde tumoren) en zeldzame gynaecologische tumoren (inclusief maar niet beperkt tot: vaginale of vulvale carcinomen, clear cell carcinoom van de eierstokken, laaggradige sereuze eierstokkanker, gemengde Mullar-tumoren (carcinosarcoom), sarcomen van de vrouw geslachtsorganen en granulosaceltumoren).
   • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 1
   • Voorafgaande systemische therapie is toegestaan ​​als deze ten minste 4 weken voorafgaand aan de inschrijving is voltooid en alle gerelateerde bijwerkingen zijn teruggekeerd naar de basislijn of gestabiliseerd of als de proefpersoon niet geschikt is voor, of als hij afziet van de gevestigde standaardtherapieën.
   • Voorafgaande radiotherapie moet ten minste 2 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel zijn voltooid.
   • Meetbare ziekte door CT of MRI volgens RECIST 1.1-criteria
   • Tumorweefsel van een inoperabele of gemetastaseerde ziekteplaats moet worden verstrekt voor biomarkeranalyses. Als er vóór de start van de screeningsfase onvoldoende tumorweefsel van een inoperabele of metastatische plaats beschikbaar is, moeten proefpersonen toestemming geven voor het verkrijgen van extra tumorweefsel voor het uitvoeren van biomarkeranalyses.

   • Screeningslaboratoriumwaarden moeten voldoen aan de volgende criteria en moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie worden verkregen:

     • WBC (witte bloedcellen) > of = tot 2000/μL
     • Neutrofielen > of = tot 1500/μL
     • Bloedplaatjes > of = tot 100 x103/μL
     • Hemoglobine > 9,0 g/dl
     • Serumcreatinine < of = tot 1,5 x ULN of creatinineklaring (CrCl) 40 ml/min (met behulp van de Cockcroft-Gault-formule)
     • ASAT/ALAT (aspartaattransaminase/alaninetransaminase) < of = tot 3 x ULN
     • Totaal bilirubine < of = tot 1,5 x ULN (bovengrens van normaal) (behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert, die een totaal bilirubine < 3,0 mg/dl kunnen hebben).
   • Herinschrijving proefpersoon: Deze studie staat de herinschrijving toe van een proefpersoon die de studie heeft stopgezet wegens een mislukte behandeling voorafgaand aan de behandeling (d.w.z. proefpersoon is niet behandeld) na toestemming van de medische monitor voorafgaand aan het opnieuw inschrijven van een proefpersoon. Als het onderwerp opnieuw wordt ingeschreven, moet het onderwerp opnieuw worden goedgekeurd.

3. Leeftijd en reproductieve status

   • Mannen en vrouwen, > of = tot 18 jaar
   • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten anticonceptiemethode(n) gebruiken. WOCBP moet daarom een ​​adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende 23 weken (30 dagen plus de tijd die nodig is om nivolumab vijf halfwaardetijden te laten ondergaan) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
   • Vrouwen moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksproduct.
   • Vrouwen mogen geen borstvoeding geven
   • Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten elke anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1 procent per jaar. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten de instructies voor anticonceptie volgen wanneer de halfwaardetijd van het onderzoeksgeneesmiddel langer is dan 24 uur, anticonceptie moet worden voortgezet gedurende een periode van 90 dagen plus de tijd die nodig is om het onderzoeksgeneesmiddel vijf halfwaardetijden te laten ondergaan . De halfwaardetijd van nivolumab en ipilimumab is respectievelijk maximaal 25 dagen en 18 dagen. Gezien de geblindeerde aard van de studie, moeten mannen die seksueel actief zijn met WOCBP de anticonceptie voortzetten gedurende 31 weken (90 dagen plus de tijd die nodig is om nivolumab vijf halfwaardetijden te laten ondergaan) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
   • Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (d.w.z. die postmenopauzaal of chirurgisch steriel zijn en azoöspermische mannen hebben geen anticonceptie nodig.

Uitsluitingscriteria:

1. Target ziekte-uitzonderingen

   • Actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen. Proefpersonen met hersenmetastasen komen in aanmerking als deze zijn behandeld en er geen magnetische resonantiebeeldvorming (MRI behalve wanneer gecontra-indiceerd waarbij CT-scan acceptabel is) bewijs van progressie is gedurende ten minste 8 weken nadat de behandeling is voltooid en binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de toediening van studiegeneesmiddelen. Gevallen moeten worden besproken met de medische monitor. Er mag ook geen vereiste zijn voor immunosuppressieve doses systemische corticosteroïden (> 10 mg/dag prednison-equivalenten) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

2. Medische geschiedenis en gelijktijdige ziekten

   • Eerdere combinatiebehandeling gericht tegen de PD-1/PDL1-as (Programmed Death Ligand 1) (anti-PD 1, anti-PD-L1, anti-PDL2) en anti-CTLA 4-antilichaam. Voorafgaande monotherapie met deze middelen of andere immuunstimulerende/regulerende middelen is toegestaan.
   • Elke ernstige of ongecontroleerde medische stoornis die, naar de mening van de onderzoeker, het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen, het vermogen van de proefpersoon om protocoltherapie te krijgen kan aantasten of de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren.
   • Eerdere maligniteit actief in de afgelopen 3 jaar behalve voor lokaal geneesbare kankers die schijnbaar zijn genezen, zoals basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst.
   • Proefpersonen met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Proefpersonen met vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunaandoening die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven.
   • Proefpersonen met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.

3. Bevindingen van fysieke en laboratoriumtests

   • Elk positief testresultaat voor hepatitis B-virus of hepatitis C-virus wijst op een acute of chronische infectie
   • Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).

4. Allergieën en bijwerkingen van geneesmiddelen

   • Geschiedenis van allergie om medicijncomponenten te bestuderen.
   • Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam.

5. Seks en reproductieve status

   • WOCBP die zwanger zijn of borstvoeding geven
   • Vrouwen met een positieve zwangerschapstest bij inschrijving of voorafgaand aan toediening van studiemedicatie.

6. Andere uitsluitingscriteria

   • Gevangenen of onderdanen die onvrijwillig zijn opgesloten
   • Proefpersonen die gedwongen worden vastgehouden voor behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (bijv. besmettelijke ziekte) ziekte.