Uno studio di fase II di Ipilimumab e Nivolumab per il trattamento dei tumori rari

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto firmato

   • I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti dello studio

2. Popolazione obiettivo

   • Neoplasie maligne del tratto gastrointestinale superiore istologicamente confermate (colangiocarcinoma/carcinoma duodenale - raccogliere stato MSI (instabilità dei microsatelliti)); Tumori neuroendocrini (incl. tumori carcinoidi pancreatici, bronchiali e intestinali) e rari tumori ginecologici (inclusi ma non limitati a: carcinomi vaginali o vulvari, carcinoma a cellule chiare dell'ovaio, carcinoma ovarico sieroso di basso grado, tumori misti di Mullarian (carcinosarcoma), sarcomi della donna tratto genitale e tumori a cellule della granulosa).
   • Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 1
   • Una precedente terapia sistemica è consentita se è stata completata almeno 4 settimane prima dell'arruolamento e tutti gli eventi avversi correlati sono tornati al basale o si sono stabilizzati o i soggetti non sono idonei o se declinano le terapie standard stabilite.
   • La precedente radioterapia deve essere stata completata almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio.
   • Malattia misurabile mediante TC o RM secondo i criteri RECIST 1.1
   • Il tessuto tumorale proveniente da un sito di malattia non resecabile o metastatico deve essere fornito per l'analisi dei biomarcatori. Se è disponibile una quantità insufficiente di tessuto tumorale da un sito non resecabile o metastatico prima dell'inizio della fase di screening, i soggetti devono acconsentire a consentire l'acquisizione di ulteriore tessuto tumorale per l'esecuzione delle analisi dei biomarcatori.

   • I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri e devono essere ottenuti entro 14 giorni prima della randomizzazione:

     • WBC (globuli bianchi) > o = a 2000/μL
     • Neutrofili > o = a 1500/μL
     • Piastrine > o = a 100 x103/μL
     • Emoglobina > 9,0 g/dL
     • Creatinina sierica < o = a 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) 40 mL/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)
     • AST/ALT (aspartato transaminasi/alanina transaminasi) < o = a 3 x ULN
     • Bilirubina totale < o = a 1,5 x ULN (limite superiore della norma) (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL).
   • Riarruolamento del soggetto: questo studio consente il riarruolamento di un soggetto che ha interrotto lo studio a causa di un fallimento pre-trattamento (ad es. il soggetto non è stato curato) dopo aver ottenuto il consenso del monitor medico prima di arruolare nuovamente un soggetto. In caso di reiscrizione, il soggetto dovrà essere nuovamente assentito.

3. Età e stato riproduttivo

   • Uomini e donne, > o = a 18 anni di età
   • Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare uno o più metodi contraccettivi. Il WOCBP dovrebbe pertanto utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 23 settimane (30 giorni più il tempo necessario affinché Nivolumab subisca cinque emivite) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale.
   • Le donne devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del prodotto sperimentale.
   • Le donne non devono allattare
   • Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono seguire le istruzioni per il controllo delle nascite quando l'emivita del farmaco sperimentale è superiore a 24 ore, la contraccezione deve essere continuata per un periodo di 90 giorni più il tempo necessario affinché il farmaco sperimentale subisca cinque emivite . L'emivita di nivolumab e ipilimumab è rispettivamente fino a 25 e 18 giorni. Data la natura in cieco dello studio, gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono continuare la contraccezione per 31 settimane (90 giorni più il tempo necessario affinché nivolumab subisca cinque emivite) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale.
   • Le donne che non sono in età fertile (cioè che sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili e gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione.

Criteri di esclusione:

1. Eccezioni per malattie bersaglio

   • Metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee. I soggetti con metastasi cerebrali sono idonei se questi sono stati trattati e non vi è alcuna prova di progressione per immagini di risonanza magnetica (MRI tranne dove controindicato in cui la scansione TC è accettabile) per almeno 8 settimane dopo il completamento del trattamento ed entro 28 giorni prima della prima dose della somministrazione del farmaco in studio. I casi dovrebbero essere discussi con il monitor medico. Inoltre, non devono essere richieste dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici (equivalenti di prednisone > 10 mg/die) per almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

2. Storia medica e malattie concomitanti

   • Precedente trattamento combinato diretto contro l'asse PD-1/PDL1 (Programmed Death Ligand 1) (anti PD 1, anti PD-L1, anti PD L2) e anticorpo anti CTLA 4. È consentita una precedente monoterapia con questi agenti o altri agenti immunostimolanti/regolatori.
   • Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato che, a parere dello sperimentatore, possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, compromettere la capacità del soggetto di ricevere la terapia del protocollo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.
   • Tumore maligno attivo nei 3 anni precedenti, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.
   • Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono arruolarsi soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.
   • Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalenti) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topici e dosi sostitutive surrenaliche > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone.

3. Risultati dei test fisici e di laboratorio

   • Qualsiasi risultato positivo del test per il virus dell'epatite B o del virus dell'epatite C che indica un'infezione acuta o cronica
   • Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).

4. Allergie e reazioni avverse ai farmaci

   • Storia di allergia per studiare i componenti della droga.
   • Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale.

5. Sesso e stato riproduttivo

   • WOCBP che sono incinte o che allattano
   • Donne con un test di gravidanza positivo all'arruolamento o prima della somministrazione del farmaco in studio.

6. Altri criteri di esclusione

   • Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente
   • Soggetti che sono obbligatoriamente detenuti per cure psichiatriche o fisiche (ad es. malattia infettiva) malattia.