Un ensayo de fase II de ipilimumab y nivolumab para el tratamiento de cánceres raros

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado

   • Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.

2. Población objetivo

   • Neoplasias malignas del tracto gastrointestinal superior confirmadas histológicamente (colangiocarcinoma/carcinoma duodenal: recopile el estado de MSI (inestabilidad de microsatélites)); Tumores neuroendocrinos (incl. tumores carcinoides pancreáticos, bronquiales e intestinales) y tumores ginecológicos raros (incluidos, entre otros: carcinomas vaginales o vulvares, carcinoma de células claras de ovario, cáncer de ovario seroso de bajo grado, tumores mullarianos mixtos (carcinosarcoma), sarcomas de la tumores del tracto genital y de células de la granulosa).
   • Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 1
   • Se permite el tratamiento sistémico previo si se completó al menos 4 semanas antes de la inscripción y todos los eventos adversos relacionados han regresado al valor inicial o se han estabilizado o los sujetos no son aptos para los tratamientos estándar establecidos o si los rechazan.
   • La radioterapia previa debe haberse completado al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
   • Enfermedad medible por CT o MRI según los criterios RECIST 1.1
   • Se debe proporcionar tejido tumoral de un sitio de enfermedad no resecable o metastásico para los análisis de biomarcadores. Si se dispone de una cantidad insuficiente de tejido tumoral de un sitio no resecable o metastásico antes del inicio de la fase de detección, los sujetos deben dar su consentimiento para permitir la adquisición de tejido tumoral adicional para la realización de análisis de biomarcadores.

   • Los valores de laboratorio de detección deben cumplir con los siguientes criterios y deben obtenerse dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización:

     • WBC (glóbulos blancos) > o = a 2000/μL
     • Neutrófilos > o = a 1500/μL
     • Plaquetas > o = a 100 x103/μL
     • Hemoglobina > 9,0 g/dL
     • Creatinina sérica < o = a 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) 40 ml/min (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault)
     • AST/ALT (aspartato transaminasa/alanina transaminasa) < o = a 3 x LSN
     • Bilirrubina total < o = a 1,5 x ULN (límite superior de la normalidad) (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL).
   • Reinscripción de sujetos: este estudio permite la reinscripción de un sujeto que ha interrumpido el estudio debido a una falla previa al tratamiento (es decir, sujeto no ha sido tratado) después de obtener el acuerdo del monitor médico antes de volver a inscribir a un sujeto. Si se vuelve a inscribir, el sujeto debe volver a dar su consentimiento.

3. Edad y estado reproductivo

   • Hombres y mujeres, > o = a 18 años de edad
   • Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben usar métodos anticonceptivos. Por lo tanto, WOCBP debe usar un método adecuado para evitar el embarazo durante 23 semanas (30 días más el tiempo requerido para que Nivolumab experimente cinco semividas) después de la última dosis del fármaco en investigación.
   • Las mujeres deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del producto en investigación.
   • Las mujeres no deben estar amamantando
   • Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1 por ciento por año. Los hombres que son sexualmente activos con WOCBP deben seguir las instrucciones para el control de la natalidad cuando la vida media del fármaco en investigación es superior a 24 horas, la anticoncepción debe continuarse durante un período de 90 días más el tiempo requerido para que el fármaco en investigación experimente cinco vidas medias. . La vida media de nivolumab e ipilimumab es de hasta 25 días y 18 días, respectivamente. Dada la naturaleza ciega del estudio, los hombres sexualmente activos con WOCBP deben continuar con la anticoncepción durante 31 semanas (90 días más el tiempo requerido para que nivolumab experimente cinco semividas) después de la última dosis del fármaco en investigación.
   • Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente y los hombres azoospérmicos no requieren anticoncepción.

Criterio de exclusión:

1. Excepciones de enfermedades objetivo

   • Metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas. Los sujetos con metástasis cerebrales son elegibles si han sido tratados y no hay evidencia de progresión por al menos 8 semanas después de completar el tratamiento y dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis. de la administración del fármaco del estudio. Los casos deben discutirse con el monitor médico. Tampoco debe haber requisitos para dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de equivalentes de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.

2. Historial Médico y Enfermedades Concurrentes

   • Tratamiento combinado previo dirigido contra el eje PD-1/PDL1 (ligando de muerte programada 1) (anti PD 1, anti PD-L1, anti PD L2) y anticuerpo anti CTLA 4. Se permite la monoterapia previa con estos agentes u otros agentes inmunoestimulantes/reguladores.
   • Cualquier trastorno médico grave o no controlado que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, afectar la capacidad del sujeto para recibir la terapia del protocolo o interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
   • Neoplasia maligna previa activa en los 3 años anteriores, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se curaron, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.
   • Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inscripción de sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una afección autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
   • Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

3. Hallazgos de pruebas físicas y de laboratorio

   • Cualquier resultado positivo de la prueba para el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C que indique una infección aguda o crónica
   • Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.

4. Alergias y reacciones adversas a medicamentos

   • Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco en estudio.
   • Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal.

5. Sexo y estado reproductivo

   • WOCBP que están embarazadas o amamantando
   • Mujeres con una prueba de embarazo positiva en el momento de la inscripción o antes de la administración del medicamento del estudio.

6. Otros criterios de exclusión

   • Prisioneros o sujetos que son encarcelados involuntariamente
   • Sujetos que son detenidos obligatoriamente para recibir tratamiento, ya sea psiquiátrico o físico (p. enfermedad infecciosa) enfermedad.