Un essai de phase II sur l'ipilimumab et le nivolumab pour le traitement de cancers rares
Un essai clinique de phase II évaluant l'ipilimumab et le nivolumab en association pour le traitement des cancers gastro-intestinaux, neuro-endocriniens et gynécologiques rares
Les trois flux tumoraux qui seront étudiés dans ce protocole sont : (i) les tumeurs malignes du tube digestif supérieur (comprenant les cholangiocarcinomes intra-hépatiques/extra-hépatiques, les cancers de la vésicule biliaire et les cancers duodénaux). ); (ii) tumeurs neuroendocrines (inc. tumeurs carcinoïdes pancréatiques, bronchiques et intestinales) et (iii) tumeurs gynécologiques rares (y compris, mais sans s'y limiter : les carcinomes vaginaux ou vulvaires, le carcinome à cellules claires de l'ovaire, le cancer séreux de l'ovaire de bas grade, les tumeurs mullaires mixtes (carcinosarcome), les sarcomes de l'appareil génital féminin et des tumeurs des cellules de la granulosa).
Le rôle de l'immunothérapie est en cours de définition dans des types de cancer plus courants, mais en raison de leur rareté, l'efficacité de l'immunothérapie pour ces cancers est mal définie.
Ce protocole offre une occasion importante d'établir si la combinaison de nivolumab et ipilimumab a une efficacité dans ces cancers.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'un essai clinique de phase 2 du nivolumab associé à l'ipilimumab chez des sujets atteints de cancers rares. Cette étude permettra d'évaluer le bénéfice clinique, mesuré par la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG), apporté par le nivolumab associé à l'ipilimumab. Si le profil de sécurité est acceptable et qu'une efficacité clinique est observée, cette étude soutiendrait l'utilisation du nivolumab associé à l'ipilimumab chez les sujets atteints de ces cancers.
Justification de l'étude Les cancers rares cliniquement avancés posent un défi clinique important car les traitements fondés sur des données probantes sont rarement disponibles pour les patients souffrant de ces tumeurs malignes. Malgré peu de preuves démontrant un bénéfice clinique, ces patients sont souvent traités avec des agents chimiothérapeutiques qui sont utilisés chez les patients atteints de tumeurs malignes plus courantes qui proviennent du même site anatomique. De plus, en raison de leur petit nombre, ils sont souvent exclus des essais cliniques avec des agents plus récents. Le projet de soins rares a défini une malignité rare comme un cancer dont l'incidence est inférieure à 6/100 000/an. On estime que 42 000 personnes sont diagnostiquées chaque année avec une forme de cancer rare ou moins courante en Australie (www.canceraustralia.gov.au). La survie spécifique au cancer des patients diagnostiqués avec une tumeur maligne rare est significativement inférieure à celle des cancers courants, ce qui souligne la nécessité d'améliorer la prise en charge et le traitement de ces patients. Compte tenu du récent succès de l'immunothérapie anticancéreuse avec des régulateurs de point de contrôle tels que l'ipilimumab et le nivolumab dans toute une gamme de types de cancer différents, on peut postuler que ces agents pourraient être bénéfiques dans les cancers rares et améliorer les perspectives globales des patients atteints de ces affections. Il est proposé ici que les cohortes de patients appartenant à trois flux tumoraux distincts soient examinées, tous les patients recevant de l'ipilimumab et du nivolumab en immunothérapie combinée. Les trois types de tumeurs sont définis comme : les tumeurs malignes du tube digestif supérieur (comprenant les cholangiocarcinomes intra-hépatiques/extra-hépatiques, les cancers de la vésicule biliaire et les cancers duodénaux) ; tumeurs neuroendocrines (inc. tumeurs carcinoïdes pancréatiques, bronchiques et intestinales) et tumeurs gynécologiques rares (y compris, mais sans s'y limiter : les carcinomes vaginaux ou vulvaires, le carcinome à cellules claires de l'ovaire, le cancer séreux de l'ovaire de bas grade, les tumeurs mullaires mixtes (carcinosarcome), les sarcomes de la femme tumeurs des voies génitales et des cellules de la granulosa). Bien que les taux de réponse globaux pour les types de tumeurs individuels ne soient pas établis en raison de la taille de l'échantillon (cibler 20 patients par flux tumoral, n = 60 au total), les informations descriptives des réponses individuelles des patients guideront les thérapies à visée immunitaire vers les types de tumeurs rares sensibles et peuvent être élargi aux flux tumoraux.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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New South Wales
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Albury, New South Wales, Australie, 2640
- Border Medical Oncology Unit
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Sydney, New South Wales, Australie, 2145
- Blacktown Hospital
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Victoria
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Clayton, Victoria, Australie, 3168
- Monash Health
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Heidelberg, Victoria, Australie, 3078
- Austin Health
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Melbourne, Victoria, Australie, 3000
- Peter MacCallum Cancer Centre
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
Consentement éclairé écrit signé
- Les sujets doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres exigences de l'étude
Population cible
- Tumeurs malignes du tube digestif supérieur histologiquement confirmées (cholangiocarcinome/carcinome duodénal - recueillir le statut MSI (instabilité microsatellite) ); Tumeurs neuroendocrines (inc. tumeurs carcinoïdes pancréatiques, bronchiques et intestinales) et Tumeurs gynécologiques rares (y compris, mais sans s'y limiter : les carcinomes vaginaux ou vulvaires, le carcinome à cellules claires de l'ovaire, le cancer séreux de l'ovaire de bas grade, les tumeurs mixtes de Mullar (carcinosarcome), les sarcomes de la femme tumeurs des voies génitales et des cellules de la granulosa).
- Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 1
- Un traitement systémique antérieur est autorisé s'il a été terminé au moins 4 semaines avant l'inscription, et si tous les événements indésirables associés sont revenus à la ligne de base ou se sont stabilisés ou si les sujets ne sont pas adaptés, ou s'ils refusent les traitements standard établis.
- La radiothérapie antérieure doit avoir été effectuée au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude.
- Maladie mesurable par TDM ou IRM selon les critères RECIST 1.1
- Le tissu tumoral provenant d'un site de maladie non résécable ou métastatique doit être fourni pour les analyses de biomarqueurs. Si une quantité insuffisante de tissu tumoral provenant d'un site non résécable ou métastatique est disponible avant le début de la phase de dépistage, les sujets doivent consentir à permettre l'acquisition de tissu tumoral supplémentaire pour la réalisation d'analyses de biomarqueurs.
Les valeurs de laboratoire de dépistage doivent répondre aux critères suivants et doivent être obtenues dans les 14 jours précédant la randomisation :
- WBC (globules blancs) > ou = à 2000/μL
- Neutrophiles > ou = à 1500/μL
- Plaquettes > ou = à 100 x103/μL
- Hémoglobine > 9,0 g/dL
- Créatinine sérique < ou = à 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine (CrCl) 40 mL/min (selon la formule Cockcroft-Gault)
- AST/ALT (aspartate transaminase/alanine transaminase) < ou = à 3 x LSN
- Bilirubine totale < ou = à 1,5 x LSN (limite supérieure de la normale) (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL).
- Réinscription du sujet : cette étude permet la réinscription d'un sujet qui a interrompu l'étude en raison d'un échec avant le traitement (c'est-à-dire le sujet n'a pas été traité) après avoir obtenu l'accord du moniteur médical avant de réinscrire un sujet. En cas de réinscription, le sujet doit être ré-accepté.
Âge et statut reproductif
- Hommes et femmes, > ou = à 18 ans
- Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser des méthodes de contraception. Le WOCBP doit donc utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant 23 semaines (30 jours plus le temps nécessaire pour que Nivolumab subisse cinq demi-vies) après la dernière dose du médicament expérimental.
- Les femmes doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de HCG) dans les 24 heures précédant le début du produit expérimental.
- Les femmes ne doivent pas allaiter
- Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser n'importe quelle méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1% par an. Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent suivre les instructions pour le contrôle des naissances lorsque la demi-vie du médicament expérimental est supérieure à 24 heures, la contraception doit être poursuivie pendant une période de 90 jours plus le temps nécessaire pour que le médicament expérimental subisse cinq demi-vies . La demi-vie du nivolumab et de l'ipilimumab est de 25 jours et 18 jours, respectivement. Compte tenu de la nature aveugle de l'étude, les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent continuer la contraception pendant 31 semaines (90 jours plus le temps nécessaire pour que le nivolumab subisse cinq demi-vies) après la dernière dose du médicament expérimental.
- Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles et les hommes azoospermiques) n'ont pas besoin de contraception.
Critère d'exclusion:
Cibler les exceptions de maladies
- Métastases cérébrales actives ou métastases leptoméningées. Les sujets présentant des métastases cérébrales sont éligibles s'ils ont été traités et s'il n'y a pas d'imagerie par résonance magnétique (IRM sauf contre-indication dans laquelle la tomodensitométrie est acceptable) preuve de progression pendant au moins 8 semaines après la fin du traitement et dans les 28 jours avant la première dose de l'administration du médicament à l'étude. Les cas doivent être discutés avec le moniteur médical. Il ne doit pas non plus y avoir d'exigence de doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour d'équivalents de prednisone) pendant au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude.
Antécédents médicaux et maladies concomitantes
- Traitement préalable d'association dirigé contre l'axe PD-1/PDL1 (Programmed Death Ligand 1) (anti PD 1, anti PD-L1, anti PD L2), et anticorps anti CTLA 4. Une monothérapie préalable avec ces agents ou d'autres agents immunostimulants/régulateurs est autorisée.
- Tout trouble médical grave ou incontrôlé qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, altérer la capacité du sujet à recevoir la thérapie du protocole ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude.
- Malignité antérieure active au cours des 3 années précédentes, à l'exception des cancers curables localement qui ont été apparemment guéris, tels que le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein.
- Sujets atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une affection auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
- - Sujets présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
Résultats des tests physiques et de laboratoire
- Tout résultat de test positif pour le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C indiquant une infection aiguë ou chronique
- Antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
Allergies et effets indésirables des médicaments
- Antécédents d'allergie aux composants du médicament à l'étude.
- Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal.
Sexe et statut reproductif
- WOCBP qui sont enceintes ou qui allaitent
- Femmes avec un test de grossesse positif lors de l'inscription ou avant l'administration du médicament à l'étude.
Autres critères d'exclusion
- Prisonniers ou sujets incarcérés involontairement
- Les sujets qui sont obligatoirement détenus pour le traitement d'un problème psychiatrique ou physique (par ex. maladie infectieuse) maladie.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Ipilimumab et Nivolumab
Tous les sujets seront traités avec : Nivolumab à 3 mg/kg et ipilimumab à 1 mg/kg simultanément toutes les 3 semaines pendant 4 doses, suivi de nivolumab uniquement à 3 mg/kg toutes les 2 semaines jusqu'à la progression (jusqu'à 48 doses totales de nivolumab)
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CTLA-4 (protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques) est un régulateur clé de l'activité des lymphocytes T.
L'ipilimumab est un inhibiteur du point de contrôle immunitaire CTLA-4 qui bloque les signaux inhibiteurs des cellules T induits par la voie CTLA-4, augmentant le nombre de cellules effectrices T réactives à la tumeur qui se mobilisent pour monter une attaque immunitaire directe des cellules T contre les cellules tumorales.
Le blocage de CTLA-4 peut également réduire la fonction régulatrice des cellules T, ce qui peut entraîner une augmentation de la réponse immunitaire anti-tumorale.
Autres noms:
Un anticorps monoclonal d'immunoglobuline (Ig) G4 entièrement humain dirigé contre le récepteur de surface cellulaire humain immunorégulateur négatif programmé la mort cellulaire-1 (PD-1, PCD-1) avec des activités inhibitrices de point de contrôle immunitaire et antinéoplasiques.
Le nivolumab se lie et bloque l'activation de PD-1, une protéine transmembranaire de la superfamille des Ig, par ses ligands ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD-L1), surexprimé sur certaines cellules cancéreuses, et ligand de mort cellulaire programmée 2 (PD-L2), qui est principalement exprimé sur les APC (cellules présentant l'antigène).
Cela entraîne l'activation des lymphocytes T et des réponses immunitaires à médiation cellulaire contre les cellules tumorales ou les agents pathogènes.
PD-1 activé régule négativement l'activation des lymphocytes T et joue un rôle clé dans l'évasion tumorale de l'immunité de l'hôte.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Déterminer l'efficacité clinique du traitement combiné d'ipilimumab et de nivolumab dans les cancers rares.
Délai: à 12 semaines après randomisation puis toutes les 6 semaines jusqu'à progression de la maladie
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Taux de bénéfice clinique pour l'ensemble de la population (RC (réponse complète) + RP (réponse partielle) + SD (maladie stable) > 3 mois)
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à 12 semaines après randomisation puis toutes les 6 semaines jusqu'à progression de la maladie
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Déterminer si un biomarqueur prédictif commun ou une signature immunitaire peut être identifié chez les patients répondeurs, ce qui peut survenir quel que soit le type de tumeur.
Délai: Des échantillons pré-dose seront prélevés au cours des deux premiers cycles (6 semaines/cycle)
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Pré-doser les échantillons de sang et de sérum le jour 1 de la semaine 1 et le jour 1 de la semaine 4 pour le cycle 1 et le jour 1 de la semaine 1 pour le cycle 2 (chaque cycle dure 6 semaines).
Les biopsies tumorales facultatives seront évaluées au jour 1 de la semaine 1 et au jour 1 de la semaine 4 pour les cycles 1 et 2.
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Des échantillons pré-dose seront prélevés au cours des deux premiers cycles (6 semaines/cycle)
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Collaborateurs et enquêteurs
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Oliver Klein, MD, ONJCRI and Austin Health
- Chaise d'étude: Jonathan Cebon, MD, ONJCRI and Austin Health
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système digestif
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Tumeurs urogénitales
- Tumeurs par site
- Tumeurs du système digestif
- Maladies gastro-intestinales
- Tumeurs neuroectodermiques
- Tumeurs, cellules germinales et embryonnaires
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- Maladies urogénitales féminines
- Maladies urogénitales féminines et complications de la grossesse
- Maladies urogénitales
- Maladies génitales
- Maladies génitales, femme
- Tumeurs gastro-intestinales
- Tumeurs génitales, femme
- Tumeurs neuroendocrines
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents antinéoplasiques
- Agents antinéoplasiques immunologiques
- Inhibiteurs de point de contrôle immunitaire
- Nivolumab
- Ipilimumab
Autres numéros d'identification d'étude
- ONJ2016-001
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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