Kanagliflotsiinin rooli CD34+-soluissa tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla

Diabetes vaikuttaa yli 11 prosenttiin aikuisista Yhdysvalloissa, ja sen ennustetaan lähes kaksinkertaistuvan vuoteen 2025 mennessä. Sekä diabetes että liikalihavuus liittyvät endoteelin toimintahäiriöön, oksidatiiviseen stressiin, endoteelisolujen tulehdukseen, sydän- ja verisuonitukoksia edistäviin tiloihin ja ovat yleisimpiä munuaissairauden syitä. Natrium-glukoosiin kytketyn kuljettajan (SGLT-2) estäjän käyttö on osoittanut lupaavaa parantaa verensokerin hallintaa, painonpudotusta, kohonnutta verenpainetta ja jopa muutoksia verenkierrossa reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmässä (RAAS) ja typpioksidissa (NO). On kuitenkin epäselvää, onko näillä lääkeryhmillä mitään vaikutusta sydän- ja verisuonitautien (CVD) riskin modifikaatioon tai endoteeli- tai endoteelin esisoluihin kardiovaskulaarisen ja munuaisten riskin tulosmittauksen korvikkeena.

Tutkijat ovat aiemmin osoittaneet, että ääreisverestä peräisin olevat CD34+-solut voivat toimia solujen biomarkkerina, joka on luotettavampi kuin seerumipohjaiset markkerit CVD-riskin arvioinnissa. Seerumipohjaiset tulehdusmerkkiaineet eivät ole hyödyllisiä ennen kuin endoteeli on jo vaurioitunut ja tulehtunut. Tällaisten seerumipohjaisten biomarkkerien vaihtaminen kestää useita kuukausia, eivätkä ne anna ennaltaehkäisevää ja ennustettavaa tietoa siitä, voiko tietty lääke vaikuttaa tulevaan endoteeliin. Tästä syystä endoteelin progenitorien tutkimus on ratkaisevan tärkeää. Tutkijoiden aikaisemmassa tutkimuksessa esidiabeetista populaatiosta aerobisella harjoitteluinterventiolla, tutkijat ovat osoittaneet, että CD34+-solut reagoivat hoidon tai interventiomuutokseen 2-4 viikon kuluessa ja niitä voidaan käyttää luotettavana ei- seerumipohjaisena solujen bio- merkki. CD34+-soluja tai endoteelin progenitorisoluja on käytetty kliinisesti parantamaan kollateraalista verenkiertoa, ja niitä on tutkittu laajasti vankana kardiovaskulaarisena biomarkkerina. Siksi CD34+-solujen tutkiminen potilailla, joko kanagliflotsiinin (Cana) kanssa tai ilman sitä, voi antaa elintärkeää tietoa lääkkeestä ja sen vaikutuksesta endoteeliin. Tämä on erityisen tärkeää, koska toisella SGLT2-estäjällä Empagliflotsiinilla on ollut vertaansa vailla positiivisia kardiovaskulaarisia vaikutuksia suun kautta otettavalla hypoglykeemisellä aineella. Tietenkin herää kysymys, onko tämä kliinisen kokeen vaikutus toissijainen glukoosivaikutukseen nähden vai SGLT2-estäjän suoralle vaikutukselle endoteeliin.

Ihmissoluista on tunnistettu useita glukoosinkuljettajia, joita ovat GLUT:t, SGLT:t ja jopa makureseptorit (kuten TLR2 ja TLR3). Tutkijat tietävät, että SGLT-kuljettajia on tubulaarisissa soluissa ja selvästi SGLT2:n estäminen näissä soluissa on hyödyllistä. Tietoa glukoosin kuljettajasta kanta- tai progenitorisoluissa on lähes olematon. Laboratoriossamme tutkijat ovat osoittaneet GLUT1:n, SGLT:n ja TLR3:n esiintymisen CD34+-soluissa. Tutkijat ovat myös osoittaneet, että hyperglykemia on myrkyllistä CD34+-soluille, enemmän kuin CD31+-positiivisille kypsille endoteelisoluille. Tutkijat olettavat, että SGLT2:n estäminen CD34+-soluissa on hyödyllistä pikemminkin kuin haitallista. Mitä tulee glukoosin sisäänottoon CD34+-soluissa, muiden glukoosinkuljettajien pitäisi olla riittäviä, itse asiassa pienempi määrä glukoosin sisäänpääsyä hyperglykeemisessä ympäristössä (tyypin 2 DM-potilaat) voi olla vähemmän tulehdusta edistävä ja vähemmän proapoptoottinen.

Alustavat tietomme osoittavat, että sekä SGLT1:n että SGLT2:n mRNA-geenin ilmentyminen havaitaan ihmisen CD34+-soluissa, mutta vain SGLT2-mRNA-geenin ilmentyminen lisääntyy moninkertaisesti ihmisen CD34+-soluissa hyperglykemian (20 mM glukoosi) läsnä ollessa. Ei-primaarinen kaupallisesti hankittu ihmisen endoteeli (HUVEC) ei kuitenkaan osoita samanlaisia ​​tuloksia. Selitys voisi olla SGLT2:n ilmentymisen väheneminen solun siirtyessä progenitorista kypsään endoteeliin. Näiden tulosten perusteella tutkijat uskovat, että SGLT2-inhibiittori on tehokas progenitoreihin eikä kypsään endoteeliin. Siksi tutkijat olettavat, että CD34+-solut ovat ihanteellinen biomarkkeri lääkkeen vaikutuksen tutkimiseen. On mahdollista, että Cana, salpaamalla SGLT2-reseptoreita, voi vaikuttaa muihin CD34+-solupinnan reseptoreihin, mukaan lukien muut glukoosinkuljettajat, ja vaikuttaa sen toimintaan (tärkein migraatioon). Jos tietty lääke vaikuttaa positiivisesti kanta-/esisolujen migraatioon, tämä lääke voi vaikuttaa positiivisesti endoteelin toimintahäiriöihin ja diabeteksen aiheuttamiin verisuonikomplikaatioihin. Tutkijat ovat erityisen kiinnostuneita havaitsemaan kanagliflotsiinin, SGLT2-estäjän, vaikutuksen muihin glukoosinkuljettajiin, kuten GLUT 1:een ja 4:ään, kun he tarkastelevat SGLT 1:tä ja 2:ta CD34+-soluissa. On hyödyllistä havaita nämä vaikutukset erityisesti silloin, kun suun kautta otettavan diabeettisen lääkityksen valinta tyypin 2 diabetespopulaatiossa rajoittuu käytännössä metformiiniin, DPP4-estäjiin ja SGLT2-estäjiin. Tutkijat aikovat tutkia Canan vaikutusta CD34+-soluihin lumelääkettä vastaavassa tutkimuksessa. Tutkijat suunnittelevat värväävänsä tyypin 2 diabeetikoita, joilla on seuraavat ominaisuudet: 1) ylipainoinen, lievä ja kohtalaisen lihava (BMI=25,0-39,9); 2) henkilöt, joilla on varhainen tyypin 2 diabetes (≤ 15 vuotta), joilla on riittämätön kontrolli, HbA1C = 7,0 - 10,0 %, metformiinilla (1 - 2 grammaa/vrk) 3) joilla ei ole aiemmin esiintynyt makrovaskulaarisia komplikaatioita ja krooninen sairaus, joka ei ole korkeampi kuin vaihe. 2. Koehenkilöt saavat metformiinia ADA:n mukaisesti. Metformiini on 1. hoitolinja elämäntapojen muuttamisen ohella. Vaikka metformiini voi yksinään vaikuttaa tulehduksellisiin biomarkkereihin, vaikutus on parhaimmillaan minimaalinen, erityisesti kroonisen munuaisten vajaatoiminnan ja endoteelin toimintahäiriöiden yhteydessä. Myös sekä lumelääke että cana-ryhmä saavat metformiinia.

Tutkijat rekrytoivat yhteensä 40 potilasta (20 henkilöä/ryhmä), joiden keskeyttämisaste on noin 20 % kahden vuoden aikana, ja tutkijat toivovat säilyttävänsä 32 henkilöä (16/ryhmä). Jokaisen ryhmän yksilöt vertaillaan sukupuolen, iän ja rodun mukaan. Osallistujat arvioidaan lähtötilanteessa (viikko 0) sekä 2 ja 4 kuukauden kuluttua lääkkeiden nauttimisesta.