Canagliflozins roll på CD34+-celler hos patienter med typ 2-diabetes

Diabetes drabbar mer än 11% av vuxna i USA och detta beräknas nästan fördubblas till 2025. Både diabetes och fetma är förknippade med endoteldysfunktion, oxidativ stress, endotelcellsinflammation, kardiovaskulära protrombotiska tillstånd och är de vanligaste orsakerna till njursjukdom. Användning av en natrium-glukoskopplad transportör (SGLT-2)-hämmare har visat sig lovande för att förbättra glykemisk kontroll, viktminskning, hypertoni och även förändringar i det cirkulerande renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) och kväveoxid (NO). Huruvida dessa läkemedelsgrupper har någon effekt på riskmodifiering av kardiovaskulär sjukdom (CVD) eller på endotel- eller endotelceller som ett surrogat av kardiovaskulära och renala riskutfallsmått är dock oklart.

Utredarna har tidigare visat att CD34+-celler, härledda från perifert blod kan fungera som en cellulär biomarkör som är mer tillförlitlig än serumbaserade markörer för uppskattning av CVD-risk. Serumbaserade inflammatoriska markörer är inte användbara förrän endotelet redan är skadat och inflammerat. Sådana serumbaserade biomarkörer tar flera månader att förändra och ger ingen förebyggande och förutsägbar information om huruvida en viss medicin kan påverka framtida endotel. Det är därför studiet av endotelets stamceller är avgörande. I utredarnas tidigare studie av en prediabetespopulation med en aerob träningsintervention, har utredarna visat att CD34+-celler svarar på en förändring i terapi eller intervention inom 2-4 veckor och kan användas som en pålitlig icke-serumbaserad cellulär bio- markör. CD34+-celler eller endotel-progenitorceller har använts kliniskt för att förbättra kollateral cirkulation och har studerats omfattande som en robust kardiovaskulär biomarkör. Därför kan studier av CD34+-celler hos patienter, med eller utan Canagliflozin (Cana) ge viktig information om läkemedlet och dess effekt på endotelet. Detta är särskilt viktigt eftersom en annan SGLT2-hämmare Empagliflozin har visat oöverträffade positiva kardiovaskulära effekter med ett oralt hypoglykemiskt medel. Naturligtvis uppstår frågan om denna kliniska prövningseffekt är sekundär till glukoseffekt eller direkt effekt av SGLT2-hämmare på endotelet.

Flera glukostransportörer har identifierats i mänskliga celler, dessa inkluderar GLUT, SGLT och även smakreceptorer (som TLR2 och TLR3). Utredarna vet att SGLT-transportörer finns i tubulära celler och tydligt blockering av SGLT2 i dessa celler är fördelaktigt. Information om glukostransportör i stamceller eller stamceller är nästan noll. I vårt labb har utredarna visat närvaro av GLUT1, SGLT och TLR3 på CD34+-celler. Utredarna har också visat att hyperglykemi är giftigt för CD34+-celler, mer än CD31+-positiva mogna endotelceller. Utredarna antar att blockering av SGLT2 i CD34+-celler kommer att vara fördelaktigt snarare än skadligt. När det gäller glukosupptag i CD34+-celler bör andra glukostransportörer vara tillräckliga, i själva verket kan mindre mängd glukosinträde i en hyperglykemisk miljö (typ 2 DM-patienter) vara mindre pro-inflammatorisk och mindre pro-apoptotisk.

Våra preliminära data indikerar att mRNA-genuttryck av både SGLT1 och SGLT2 noteras på humana CD34+-celler, men endast SGLT2-mRNA-genuttryck uppregleras flera gånger i humana CD34+-celler i närvaro av hyperglykemi (20 mM glukos). Icke primärt kommersiellt erhållet humant endotel (HUVEC) visar emellertid inte liknande resultat. En förklaring kan vara att SGLT2-uttryck minskar när cellen övergår från stamfader till moget endotel. Utifrån dessa resultat tror forskarna att SGLT2-hämmare kommer att vara effektiv på stamceller och inte på moget endotel. Utredarna antar därför att CD34+-celler kommer att vara en idealisk biomarkör för att studera effekten av läkemedlet. Det är möjligt att Cana, genom att blockera SGLT2-receptorer, kan påverka andra CD34+ cellytreceptorer inklusive andra glukostransportörer och påverka dess funktion (framför allt migration). Om en viss medicin påverkar migrationen av stamceller/progenitorceller positivt kan den medicinen positivt påverka endotelial dysfunktion och vaskulära komplikationer från diabetes. Utredarna är särskilt intresserade av att notera effekten av Canagliflozin, en SGLT2-hämmare på andra glukostransportörer som GLUT 1 och 4 medan de tittar på SGLT 1 och 2 på CD34+-celler. Det kommer att vara till hjälp att urskilja dessa effekter, särskilt när valet av oral diabetesmedicin i en typ 2-diabetespopulation praktiskt taget är begränsad till metformin, DPP4-hämmare och SGLT2-hämmare. Utredarna planerar att undersöka effekten av Cana på CD34+-celler, i en placebomatchad studie. Utredarna planerar att rekrytera försökspersoner med typ 2-diabetes med följande egenskaper: 1) överviktiga, lätta och måttligt feta (BMI=25,0-39,9); 2) individer med tidig typ 2-diabetes (≤15 år) med otillräcklig kontroll, HbA1C= 7,0 till 10,0 %, på metformin (1-2 gram/dag) 3) utan historia eller närvaro av makrovaskulär komplikation och CKD inte högre än stadium 2. Försökspersonerna kommer att gå på Metformin enligt ADA, Metformin är den första vårdlinjen tillsammans med livsstilsförändringar. Medan Metformin på egen hand kan påverka inflammatoriska biomarkörer, är effekten i bästa fall minimal, särskilt vid CKD och endoteldysfunktion. Både placebo och cana-gruppen kommer också att få Metformin.

Utredarna kommer att rekrytera totalt 40 patienter (20 individer/per grupp) med cirka 20 % avhopp under två år och utredarna hoppas kunna behålla 32 individer (16/grupp). Individer i varje grupp kommer att matchas efter kön, ålder och ras. Deltagarna kommer att bedömas vid baslinjen (vecka 0) och vid 2 och 4 månaders läkemedelsintag.