2型糖尿病患者におけるCD34+細胞に対するカナグリフロジンの役割

糖尿病は、米国の成人の 11% 以上に影響を及ぼしており、2025 年までに 2 倍近くになると予測されています。 糖尿病と肥満はどちらも、内皮機能障害、酸化ストレス、内皮細胞の炎症、心臓血管の血栓形成促進状態に関連しており、腎臓病の最も一般的な原因です。 ナトリウム-グルコース結合トランスポーター (SGLT-2) 阻害剤の使用は、血糖コントロール、体重減少、高血圧、循環レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系 (RAAS) および一酸化窒素 (NO) の変化さえも改善する可能性を示しています。 ただし、これらのグループの薬が心血管疾患 (CVD) のリスクの変更、または心血管および腎臓のリスク結果測定の代理として内皮細胞または内皮前駆細胞に影響を与えるかどうかは不明です。

研究者らは、末梢血由来の CD34+ 細胞が、CVD リスク推定のための血清ベースのマーカーよりも信頼性の高い細胞バイオマーカーとして機能できることを以前に示しました。 血清ベースの炎症マーカーは、内皮がすでに損傷を受けて炎症を起こすまでは役に立ちません。 このような血清ベースのバイオマーカーは、変化するのに数か月かかり、特定の薬剤が将来の内皮に影響を与える可能性があるかどうかについて、予防的で予測可能な情報を提供しません. これが、内皮前駆細胞の研究が重要な理由です。 有酸素運動介入を伴う前糖尿病集団に関する研究者らの以前の研究で、研究者らは、CD34+細胞が2～4週間以内に治療または介入の変更に反応し、信頼できる非血清ベースの細胞生物として使用できることを実証しました。マーカー。 CD34+ 細胞または内皮前駆細胞は、側副循環を改善するために臨床的に使用されており、強力な心血管バイオマーカーとして広く研究されています。 したがって、Canagliflozin (Cana) の有無にかかわらず、患者の CD34+ 細胞を研究することで、薬物療法と内皮への影響に関する重要な情報を得ることができます。 これは、別の SGLT2 阻害剤エンパグリフロジンが経口血糖降下薬で比類のない正の心血管効果を示しているため、特に重要です。 もちろん、この臨床試験の効果がグルコース効果の二次的なものなのか、内皮に対するSGLT2阻害剤の直接的な効果なのかという疑問が生じます.

複数のグルコース輸送体がヒト細胞で同定されており、これらには GLUT、SGLT、さらには味覚受容体 (TLR2 や TLR3 など) が含まれます。 研究者は、SGLTトランスポーターが尿細管細胞に存在することを知っており、これらの細胞でSGLT2を明らかにブロックすることが有益です. 幹細胞や前駆細胞のグルコーストランスポーターに関する情報はほとんどありません。 私たちの研究室では、研究者は CD34+ 細胞に GLUT1、SGLT、および TLR3 が存在することを示しました。 研究者らはまた、高血糖が CD31+ 陽性成熟内皮細胞よりも CD34+ 細胞に対して毒性であることを実証しました。 研究者らは、CD34+ 細胞で SGLT2 をブロックすることは有害ではなく有益であるという仮説を立てています。 CD34+ 細胞におけるグルコースの取り込みに関する限り、他のグルコーストランスポーターで十分なはずです。

私たちの予備データは、SGLT1 と SGLT2 の両方の mRNA 遺伝子発現がヒト CD34+ 細胞で認められることを示していますが、SGLT2 mRNA 遺伝子発現のみが高血糖 (20mM グルコース) の存在下でヒト CD34+ 細胞で数倍アップレギュレートされることを示しています。 しかし、市販されていない一次ヒト内皮（HUVEC）は同様の結果を示さない。 説明は、細胞が前駆細胞から成熟内皮に移行するにつれてSGLT2発現が減少する可能性があります。 これらの結果から、研究者はSGLT2阻害剤が前駆細胞に有効であり、成熟した内皮には有効でないと考えています。 したがって、研究者は、CD34+ 細胞が薬の効果を研究するための理想的なバイオマーカーになるという仮説を立てています。 Cana は、SGLT2 受容体をブロックすることにより、他のグルコース輸送体を含む他の CD34+ 細胞表面受容体に影響を与え、その機能 (最も重要な移動) に影響を与える可能性があります。 特定の薬が幹細胞/前駆細胞の移動にプラスの影響を与える場合、その薬は糖尿病による内皮機能障害や血管合併症にプラスの影響を与える可能性があります。 研究者は、CD34+ 細胞上の SGLT 1 および 2 を調べながら、GLUT 1 および 4 などの他のグルコース輸送体に対する SGLT2 阻害剤である Canagliflozin の効果に注目することに特に関心を持っています。 特に 2 型糖尿病集団における経口糖尿病薬の選択が実質的にメトホルミン、DPP4 阻害剤、および SGLT2 阻害剤に限定されている場合、これらの効果を識別することは役立ちます。 研究者らは、プラセボをマッチさせた研究で、CD34+ 細胞に対するカナの効果を調査する予定です。 調査員は、次の特徴を持つ 2 型糖尿病の被験者を募集する予定です。 2) 初期の 2 型糖尿病患者 (15 歳以下) で、メトホルミン (1 ～ 2 グラム/日) で HbA1C= 7.0 ～ 10.0% のコントロールが不十分 3) 大血管合併症の既往または存在がなく、CKD が病期より高くない2.被験者は、ADAに従ってメトホルミンを服用します。メトホルミンは、ライフスタイルの変更とともに最初のケアラインです。 メトホルミンはそれ自体で炎症性バイオマーカーに影響を与える可能性がありますが、特に CKD や内皮機能不全の存在下では、効果はせいぜい最小限です。 また、プラセボとカナグループの両方がメトホルミンになります.

治験責任医師は、2 年間で約 20% の脱落率で合計 40 人の患者 (1 グループあたり 20 人) を募集し、治験責任医師は 32 人 (16 人/グループ) を維持することを望んでいます。 各グループの個人は、性別、年齢、人種によってマッチングされます。 参加者は、ベースライン（0週）、および2か月および4か月の薬物摂取時に評価されます。