Canagliflozins rolle på CD34+-celler hos pasienter med type 2-diabetes

Diabetes rammer mer enn 11 % av voksne i USA, og dette er anslått å nesten dobles innen 2025. Både diabetes og fedme er assosiert med endoteldysfunksjon, oksidativt stress, endotelcellebetennelse, kardiovaskulære protrombotiske tilstander og er de vanligste årsakene til nyresykdom. Bruk av en natrium-glukosekoblet transportør (SGLT-2)-hemmer har vist lovende å forbedre glykemisk kontroll, vektreduksjon, hypertensjon og til og med endringer i det sirkulerende renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) og nitrogenoksid (NO). Det er imidlertid uklart om disse gruppene medikamenter har noen effekt på risikomodifisering av kardiovaskulær sykdom (CVD) eller på endotel- eller endotel-progenitorceller som et surrogat av kardiovaskulær og nyrerisiko.

Etterforskerne har tidligere vist at CD34+-celler, avledet fra perifert blod, kan fungere som en cellulær biomarkør som er mer pålitelig enn serumbaserte markører for CVD-risikoestimering. Serumbaserte inflammatoriske markører er ikke nyttige før endotelet allerede er skadet og betent. Slike serumbaserte biomarkører tar flere måneder å endre og gir ingen forebyggende og forutsigbar informasjon om hvorvidt en bestemt medisin kan påvirke fremtidig endotel. Dette er grunnen til at studiet av endotelforløpere er avgjørende. I etterforskernes tidligere studie av en prediabetespopulasjon med en aerob treningsintervensjon, har etterforskerne vist at CD34+-celler reagerer på en endring i terapi eller intervensjon innen 2-4 uker og kan brukes som en pålitelig ikke-serumbasert cellulær bio- markør. CD34+-celler eller endotel-progenitorceller har blitt brukt klinisk for å forbedre kollateral sirkulasjon og har blitt omfattende studert som en robust kardiovaskulær biomarkør. Derfor kan studier av CD34+-celler hos pasienter, med eller uten Canagliflozin (Cana) gi viktig informasjon om medisinen og dens effekt på endotelet. Dette er spesielt viktig ettersom en annen SGLT2-hemmer Empagliflozin har vist enestående positive kardiovaskulære effekter med et oralt hypoglykemisk middel. Selvfølgelig oppstår spørsmålet om denne kliniske studieeffekten er sekundær til glukoseeffekt eller direkte effekt av SGLT2-hemmer på endotel.

Flere glukosetransportører er identifisert i menneskelige celler, disse inkluderer GLUT-er, SGLT-er og til og med smaksreseptorer (som TLR2 og TLR3). Etterforskerne vet at SGLT-transportører er tilstede i tubulære celler, og tydelig blokkering av SGLT2 i disse cellene er fordelaktig. Informasjon om glukosetransportør i stam- eller stamceller er nesten null. I laboratoriet vårt har etterforskerne vist tilstedeværelse av GLUT1, SGLT og TLR3 på CD34+ celler. Etterforskerne har også vist at hyperglykemi er giftig for CD34+-celler, mer enn CD31+-positive modne endotelceller. Etterforskerne antar at blokkering av SGLT2 i CD34+-celler vil være fordelaktig snarere enn skadelig. Når det gjelder glukoseopptak i CD34+-celler bør andre glukosetransportører være tilstrekkelig, faktisk kan mindre mengde glukoseinntrengning i et hyperglykemisk miljø (type 2 DM-pasienter) være mindre pro-inflammatorisk og mindre pro-apoptotisk.

Våre foreløpige data indikerer at mRNA-genekspresjon av både SGLT1 og SGLT2 er notert på humane CD34+-celler, men bare SGLT2 mRNA-genekspresjon er oppregulert flere ganger i humane CD34+-celler i nærvær av hyperglykemi (20mM glukose). Ikke primært kommersielt oppnådd humant endotel (HUVEC) viser imidlertid ikke lignende resultater. En forklaring kan være at SGLT2-ekspresjon avtar når cellen går fra stamfader til modent endotel. Ut fra disse resultatene mener etterforskerne at SGLT2-hemmer vil være effektiv på stamceller og ikke modent endotel. Etterforskerne antar derfor at CD34+-celler vil være en ideell biomarkør for å studere effekten av stoffet. Det er mulig at Cana, ved å blokkere SGLT2-reseptorer, kan påvirke andre CD34+-celleoverflatereseptorer inkludert andre glukosetransportører og påvirke dets funksjon (viktigst migrasjon). Hvis et bestemt medikament positivt påvirker stam-/stamcellemigrasjon, kan det medikamentet positivt påvirke endotelial dysfunksjon og vaskulære komplikasjoner fra diabetes. Etterforskerne er spesielt interessert i å merke seg effekten av Canagliflozin, en SGLT2-hemmer på andre glukosetransportører som GLUT 1 og 4 mens de ser på SGLT 1 og 2 på CD34+-celler. Det vil være nyttig å se disse effektene, spesielt når valg av oral diabetisk medisin i en type 2-diabetespopulasjon praktisk talt er begrenset til metformin, DPP4-hemmere og SGLT2-hemmere. Etterforskerne planlegger å undersøke effekten av Cana på CD34+-celler, i en placebomatchet studie. Forskerne planlegger å rekruttere personer med type 2-diabetes med følgende egenskaper: 1) overvektige, milde og moderat overvektige (BMI=25,0-39,9); 2) personer med tidlig type 2-diabetes (≤15 år) med utilstrekkelig kontroll, HbA1C= 7,0 til 10,0 %, på Metformin (1-2 gram/dag) 3) uten historie eller tilstedeværelse av makrovaskulær komplikasjon og CKD ikke høyere enn stadium 2. Forsøkspersonene vil være på Metformin i henhold til ADA, Metformin er den første behandlingslinjen sammen med livsstilsendringer. Mens Metformin alene kan påvirke inflammatoriske biomarkører, er effekten i beste fall minimal, spesielt ved CKD og endoteldysfunksjon. Også både placebo og cana-gruppen vil være på Metformin.

Etterforskerne vil rekruttere totalt 40 pasienter (20 individer/per gruppe) med omtrent 20 % frafall over to år, og etterforskerne håper å beholde 32 individer (16/gruppe). Individer i hver gruppe vil bli matchet etter kjønn, alder og rase. Deltakerne vil bli vurdert ved baseline (uke 0), og ved 2 og 4 måneders legemiddelinntak.