Papel da canagliflozina nas células CD34+ em pacientes com diabetes tipo 2

O diabetes afeta mais de 11% dos adultos nos Estados Unidos e está projetado para quase dobrar até 2025. Tanto o diabetes quanto a obesidade estão associados à disfunção endotelial, estresse oxidativo, inflamação das células endoteliais, estados pró-trombóticos cardiovasculares e são as causas mais comuns de doença renal. O uso de um inibidor do transportador ligado a sódio-glicose (SGLT-2) tem se mostrado promissor na melhora do controle glicêmico, redução de peso, hipertensão e até alterações no sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) circulante e óxido nítrico (NO). No entanto, não está claro se esse grupo de medicamentos tem algum efeito na modificação do risco de doença cardiovascular (DCV) ou no endotélio ou nas células progenitoras endoteliais como um substituto da medida de resultado do risco cardiovascular e renal.

Os investigadores demonstraram anteriormente que as células CD34+, derivadas do sangue periférico, podem atuar como um biomarcador celular mais confiável do que os marcadores baseados em soro para estimativa do risco de DCV. Marcadores inflamatórios baseados em soro não são úteis até que o endotélio já esteja danificado e inflamado. Esses biomarcadores baseados em soro levam vários meses para mudar e não fornecem informações preventivas e previsíveis sobre se um determinado medicamento pode afetar o endotélio futuro. É por isso que o estudo dos progenitores do endotélio é crucial. No estudo anterior dos investigadores de uma população pré-diabética com uma intervenção de exercício aeróbico, os investigadores demonstraram que as células CD34+ respondem a uma mudança na terapia ou intervenção dentro de 2-4 semanas e podem ser usadas como um bio-celular confiável não baseado em soro. marcador. Células CD34+ ou células progenitoras endoteliais têm sido usadas clinicamente para melhorar a circulação colateral e têm sido extensivamente estudadas como um biomarcador cardiovascular robusto. Portanto, estudar células CD34+ em pacientes, com ou sem Canagliflozina (Cana), pode fornecer informações vitais sobre a medicação e seu efeito no endotélio. Isso é particularmente importante, pois outro inibidor de SGLT2, a Empagliflozina, demonstrou efeitos cardiovasculares positivos incomparáveis ​​com um agente hipoglicemiante oral. Claro, surge a questão se este efeito do ensaio clínico é secundário ao efeito da glicose ou efeito direto do inibidor de SGLT2 no endotélio.

Vários transportadores de glicose foram identificados em células humanas, incluindo GLUTs, SGLTs e até receptores gustativos (como TLR2 e TLR3). Os investigadores sabem que os transportadores SGLT estão presentes nas células tubulares e claramente o bloqueio do SGLT2 nessas células é benéfico. As informações sobre o transportador de glicose nas células-tronco ou progenitoras são quase nulas. Em nosso laboratório, os pesquisadores mostraram a presença de GLUT1, SGLTs e TLR3 em células CD34+. Os investigadores também demonstraram que a hiperglicemia é tóxica para as células CD34+, mais do que para as células endoteliais maduras CD31+ positivas. Os investigadores levantam a hipótese de que o bloqueio do SGLT2 nas células CD34+ será benéfico em vez de prejudicial. No que diz respeito à captação de glicose nas células CD34+, outros transportadores de glicose devem ser suficientes; de fato, uma quantidade menor de entrada de glicose em um ambiente hiperglicêmico (pacientes com DM tipo 2) pode ser menos pró-inflamatória e menos pró-apoptótica.

Nossos dados preliminares indicam que a expressão gênica de mRNA de SGLT1 e SGLT2 é observada em células CD34+ humanas, no entanto, apenas a expressão gênica de mRNA SGLT2 é regulada várias vezes em células CD34+ humanas na presença de hiperglicemia (glicose 20mM). No entanto, o endotélio humano não primário obtido comercialmente (HUVEC) não apresenta resultados semelhantes. Uma explicação pode ser a diminuição da expressão de SGLT2 à medida que a célula faz a transição do progenitor para o endotélio maduro. A partir desses resultados, os investigadores acreditam que o inibidor de SGLT2 será eficaz em progenitores e não em endotélio maduro. Os pesquisadores, portanto, levantam a hipótese de que as células CD34+ serão um biomarcador ideal para estudar o efeito da droga. É possível que Cana, ao bloquear os receptores SGLT2, possa influenciar outros receptores de superfície celular CD34+, incluindo outros transportadores de glicose, e influenciar sua função (principalmente a migração). Se um determinado medicamento influencia positivamente a migração de células-tronco/progenitoras, esse medicamento pode influenciar positivamente a disfunção endotelial e as complicações vasculares do diabetes. Os investigadores estão particularmente interessados ​​em observar o efeito da Canagliflozina, um inibidor de SGLT2 em outros transportadores de glicose, como GLUT 1 e 4, enquanto observam SGLT 1 e 2 em células CD34+. Será útil discernir esses efeitos particularmente quando a escolha da medicação diabética oral em uma população com diabetes tipo 2 é praticamente limitada à metformina, inibidores de DPP4 e inibidores de SGLT2. Os pesquisadores planejam investigar o efeito do Cana nas células CD34+, em um estudo pareado com placebo. Os investigadores planejam recrutar indivíduos com diabetes tipo 2 com as seguintes características: 1) sobrepeso, obesidade leve e moderada (IMC=25,0-39,9); 2) indivíduos com diabetes tipo 2 precoce (≤15 anos) com controle inadequado, HbA1C= 7,0 a 10,0%, em uso de metformina (1-2 gramas/dia) 3) sem história ou presença de complicação macrovascular e DRC não superior ao estágio 2. Os indivíduos tomarão metformina de acordo com a ADA, a metformina é a 1ª linha de tratamento junto com a modificação do estilo de vida. Embora a metformina sozinha possa afetar os biomarcadores inflamatórios, o efeito é mínimo, na melhor das hipóteses, particularmente na presença de DRC e disfunção endotelial. Além disso, tanto o placebo quanto o grupo cana estarão tomando metformina.

Os investigadores irão recrutar um total de 40 pacientes (20 indivíduos/por grupo) com uma taxa de abandono de aproximadamente 20% ao longo de dois anos e os investigadores esperam reter 32 indivíduos (16/grupo). Os indivíduos em cada grupo serão pareados por sexo, idade e raça. Os participantes serão avaliados no início (semana 0) e aos 2 e 4 meses de ingestão do medicamento.