Роль канаглифлозина в отношении клеток CD34+ у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Диабет поражает более 11% взрослых в Соединенных Штатах, и, по прогнозам, к 2025 году этот показатель почти удвоится. И диабет, и ожирение связаны с дисфункцией эндотелия, окислительным стрессом, воспалением эндотелиальных клеток, сердечно-сосудистыми протромботическими состояниями и являются наиболее распространенными причинами заболевания почек. Использование ингибитора транспортера, связанного с натрием и глюкозой (SGLT-2), показало себя многообещающим в улучшении гликемического контроля, снижении веса, гипертонии и даже изменениях в циркулирующей ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС) и оксиде азота (NO). Однако неясно, влияют ли эти группы препаратов на изменение риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) или на эндотелий или эндотелиальные клетки-предшественники в качестве суррогатной меры исхода сердечно-сосудистого и почечного риска.

Исследователи ранее показали, что клетки CD34+, полученные из периферической крови, могут действовать как клеточный биомаркер, который является более надежным, чем маркеры на основе сыворотки для оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний. Маркеры воспаления на основе сыворотки бесполезны, пока эндотелий уже не поврежден и не воспален. Для изменения таких биомаркеров на основе сыворотки требуется несколько месяцев, и они не дают профилактической и предсказуемой информации о том, может ли конкретное лекарство повлиять на будущий эндотелий. Вот почему изучение предшественников эндотелия имеет решающее значение. В предыдущем исследовании популяции с преддиабетом с помощью аэробных упражнений исследователи продемонстрировали, что клетки CD34+ реагируют на изменение терапии или вмешательства в течение 2-4 недель и могут использоваться в качестве надежного клеточного био- маркер. Клетки CD34+ или эндотелиальные клетки-предшественники использовались в клинической практике для улучшения коллатерального кровообращения и широко изучались в качестве надежных сердечно-сосудистых биомаркеров. Таким образом, изучение клеток CD34+ у пациентов с канаглифлозином (Cana) или без него может дать жизненно важную информацию о лекарстве и его влиянии на эндотелий. Это особенно важно, поскольку другой ингибитор SGLT2, эмпаглифлозин, продемонстрировал беспрецедентные положительные сердечно-сосудистые эффекты при пероральном гипогликемическом средстве. Конечно, возникает вопрос, является ли этот эффект клинических испытаний вторичным по отношению к действию глюкозы или прямому действию ингибитора SGLT2 на эндотелий.

В клетках человека было идентифицировано несколько переносчиков глюкозы, включая GLUT, SGLT и даже вкусовые рецепторы (такие как TLR2 и TLR3). Исследователи знают, что транспортеры SGLT присутствуют в канальцевых клетках, и очевидно, что блокирование SGLT2 в этих клетках полезно. Информация о переносчике глюкозы в стволовых клетках или клетках-предшественниках практически отсутствует. В нашей лаборатории исследователи показали наличие GLUT1, SGLT и TLR3 на клетках CD34+. Исследователи также продемонстрировали, что гипергликемия более токсична для CD34+ клеток, чем для CD31+ положительных зрелых эндотелиальных клеток. Исследователи предполагают, что блокирование SGLT2 в клетках CD34+ будет скорее полезным, чем вредным. Что касается поглощения глюкозы клетками CD34+, других транспортеров глюкозы должно быть достаточно, фактически меньшее количество глюкозы, поступающей в гипергликемическую среду (у пациентов с СД 2 типа), может быть менее провоспалительным и менее проапоптотическим.

Наши предварительные данные показывают, что экспрессия генов мРНК как SGLT1, так и SGLT2 отмечена в клетках CD34+ человека, однако экспрессия гена мРНК только SGLT2 в несколько раз активируется в клетках CD34+ человека в присутствии гипергликемии (20 мМ глюкозы). Однако непервичный коммерческий эндотелий человека (HUVEC) не дает подобных результатов. Объяснение может заключаться в том, что экспрессия SGLT2 снижается по мере перехода клетки от предшественника к зрелому эндотелию. Исходя из этих результатов, исследователи полагают, что ингибитор SGLT2 будет эффективен в отношении клеток-предшественников, а не в отношении зрелого эндотелия. Поэтому исследователи предполагают, что клетки CD34+ будут идеальным биомаркером для изучения действия препарата. Возможно, Cana, блокируя рецепторы SGLT2, может влиять на другие рецепторы CD34+ клеточной поверхности, включая другие переносчики глюкозы, и влиять на ее функцию (наиболее важно на миграцию). Если конкретное лекарство положительно влияет на миграцию стволовых клеток/клеток-предшественников, то это лекарство может положительно влиять на эндотелиальную дисфункцию и сосудистые осложнения диабета. Исследователям особенно интересно отметить влияние канаглифлозина, ингибитора SGLT2, на другие переносчики глюкозы, такие как GLUT 1 и 4, при изучении SGLT 1 и 2 на клетках CD34+. Будет полезно различить эти эффекты, особенно когда выбор пероральных диабетических препаратов у пациентов с диабетом 2 типа практически ограничен метформином, ингибиторами ДПП4 и ингибиторами SGLT2. Исследователи планируют изучить влияние Cana на клетки CD34+ в плацебо-согласованном исследовании. Исследователи планируют набирать субъектов с диабетом 2 типа со следующими характеристиками: 1) избыточный вес, легкая и умеренная степень ожирения (ИМТ = 25,0-39,9); 2) лица с ранним сахарным диабетом 2 типа (≤15 лет) с недостаточным контролем, HbA1C=7,0–10,0%, принимающие метформин (1–2 г/сут) 3) без анамнеза или наличия макрососудистых осложнений и ХБП не выше стадии 2. Субъекты будут принимать метформин в соответствии с ADA, метформин является первой линией лечения наряду с модификацией образа жизни. Хотя метформин сам по себе может влиять на биомаркеры воспаления, эффект в лучшем случае минимален, особенно при наличии ХБП и эндотелиальной дисфункции. Также и плацебо, и группа с каной будут принимать метформин.

Исследователи наберут в общей сложности 40 пациентов (20 человек в группе) с примерно 20%-ным уровнем отсева в течение двух лет, и исследователи надеются сохранить 32 человека (16 человек в группе). Люди в каждой группе будут соответствовать полу, возрасту и расе. Участники будут оцениваться на исходном уровне (неделя 0), а также через 2 и 4 месяца приема препарата.