A canagliflozin szerepe a CD34+ sejtekben 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél

A cukorbetegség az Egyesült Államokban a felnőttek több mint 11%-át érinti, és ez az előrejelzések szerint 2025-re csaknem megduplázódik. Mind a cukorbetegség, mind az elhízás összefüggésbe hozható az endothel diszfunkcióval, az oxidatív stresszel, az endothelsejt-gyulladással, a kardiovaszkuláris pro-trombotikus állapotokkal, és a vesebetegségek leggyakoribb okai. A nátrium-glükózhoz kapcsolt transzporter (SGLT-2) gátló alkalmazása ígéretesnek bizonyult a glikémiás kontroll, a súlycsökkentés, a magas vérnyomás, sőt a keringő renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) és a nitrogén-monoxid (NO) változásaiban is. Nem világos azonban, hogy ezek a gyógyszercsoportok hatással vannak-e a szív- és érrendszeri betegségek (CVD) kockázatának módosítására vagy az endotéliumra vagy az endoteliális progenitor sejtekre, mint a kardiovaszkuláris és vese kockázati kimenetelének helyettesítésére.

A kutatók korábban kimutatták, hogy a perifériás vérből származó CD34+ sejtek sejtbiomarkerként működhetnek, amely megbízhatóbb, mint a szérum alapú markerek a CVD kockázatának becsléséhez. A szérum alapú gyulladásos markerek csak akkor használhatók, ha az endotélium már sérült és gyulladt. Az ilyen szérum alapú biomarkerek változása több hónapig tart, és nem adnak megelőző és kiszámítható információt arról, hogy egy adott gyógyszer befolyásolhatja-e a jövőbeni endotéliumot. Ez az oka annak, hogy az endothel progenitorok vizsgálata döntő fontosságú. A kutatók korábbi vizsgálata során egy prediabéteszes populáción, aerob gyakorlatokkal végzett beavatkozással, a kutatók kimutatták, hogy a CD34+ sejtek 2-4 héten belül reagálnak a terápia vagy beavatkozás változására, és megbízható, nem szérum alapú sejtbio jelző. A CD34+ sejteket vagy az endothel progenitor sejteket klinikailag használták a kollaterális keringés javítására, és széles körben tanulmányozták robusztus kardiovaszkuláris biomarkerként. Ezért a CD34+ sejtek vizsgálata betegeken, Canagliflozinnal (Cana) vagy anélkül, létfontosságú információkat adhat a gyógyszerről és annak endotéliumra gyakorolt ​​hatásáról. Ez különösen fontos, mivel egy másik SGLT2-gátló, az empagliflozin páratlan pozitív kardiovaszkuláris hatásokat mutatott egy orális hipoglikémiás szerrel. Természetesen felmerül a kérdés, hogy ez a klinikai vizsgálati hatás másodlagos-e a glükózhatáshoz képest, vagy az SGLT2 inhibitor közvetlen hatása az endotéliumra.

Több glükóz transzportert azonosítottak az emberi sejtekben, köztük a GLUT-okat, az SGLT-ket és még az ízreceptorokat is (mint például a TLR2 és TLR3). A kutatók tudják, hogy az SGLT transzporterek jelen vannak a tubuláris sejtekben, és egyértelműen előnyös az SGLT2 blokkolása ezekben a sejtekben. Az ős- vagy progenitorsejtek glükóz transzporterére vonatkozó információ szinte nulla. Laboratóriumunkban a kutatók kimutatták a GLUT1, SGLT-k és TLR3 jelenlétét CD34+ sejteken. A kutatók azt is kimutatták, hogy a hiperglikémia toxikus a CD34+ sejtekre, több mint a CD31+ pozitív érett endotélsejtekre. A kutatók azt feltételezik, hogy az SGLT2 blokkolása CD34+ sejtekben inkább előnyös, mint káros. Ami a CD34+ sejtekben történő glükózfelvételt illeti, más glükóz transzportereknek is elegendőnek kell lenniük, valójában a hiperglikémiás közegben (2-es típusú DM-es betegek) kisebb mennyiségű glükóz bejutása kevésbé pro-inflammatorikus és kevésbé pro-apoptotikus lehet.

Előzetes adataink azt mutatják, hogy mind az SGLT1, mind az SGLT2 mRNS génexpressziója megfigyelhető humán CD34+ sejteken, azonban csak az SGLT2 mRNS génexpressziója többszörösére szabályozódik humán CD34+ sejtekben hiperglikémia (20 mM glükóz) jelenlétében. A nem elsődleges kereskedelmi forgalomban beszerzett humán endotélium (HUVEC) azonban nem mutat hasonló eredményeket. Ennek magyarázata lehet, hogy az SGLT2 expressziója csökken, ahogy a sejt átmenet a progenitorból az érett endotéliumba. Ezen eredmények alapján a kutatók úgy vélik, hogy az SGLT2-inhibitor a progenitorokra lesz hatásos, és nem az érett endotéliumra. A kutatók ezért azt feltételezik, hogy a CD34+ sejtek ideális biomarkerek lesznek a gyógyszer hatásának tanulmányozásához. Lehetséges, hogy a Cana az SGLT2 receptorok blokkolásával más CD34+ sejtfelszíni receptorokra, köztük más glükóz transzporterekre is hatással lehet, és befolyásolhatja működését (legfőképpen a migrációt). Ha egy adott gyógyszer pozitívan befolyásolja az ős/progenitor sejtek migrációját, akkor ez a gyógyszer pozitívan befolyásolhatja az endothel diszfunkciót és a cukorbetegségből származó érrendszeri szövődményeket. A kutatókat különösen érdekli a Canagliflozin, egy SGLT2-gátló hatása más glükóz transzporterekre, például a GLUT 1-re és 4-re, miközben az SGLT 1-et és 2-t vizsgálják CD34+ sejteken. Hasznos lesz ezeknek a hatásoknak a felismerése, különösen akkor, ha a 2-es típusú cukorbetegség populációjában az orális diabéteszes gyógyszer kiválasztása gyakorlatilag a metforminra, a DPP4-gátlókra és az SGLT2-gátlókra korlátozódik. A kutatók azt tervezik, hogy vizsgálják a Cana hatását a CD34+ sejtekre egy placebóval párosított vizsgálatban. A kutatók 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő alanyokat terveznek toborozni, akiknek a jellemzői a következők: 1) túlsúlyos, enyhe és közepesen elhízott (BMI=25,0-39,9); 2) korai 2-es típusú cukorbetegségben (≤15 év) szenvedő egyének, akiknek a kontrollja nem megfelelő, HbA1C=7,0-10,0%, metformin (1-2 gramm/nap) mellett 2. Az alanyok metformint kapnak az ADA szerint, a metformin az első számú gondozási vonal az életmód módosításával együtt. Míg a metformin önmagában hatással lehet a gyulladásos biomarkerekre, a hatás a legjobb esetben is minimális, különösen CKD és endothel diszfunkció jelenlétében. A placebo és a cana csoport is Metformint kap.

A vizsgálók összesen 40 beteget (csoportonként 20 személyt) vesznek fel, körülbelül 20%-os lemorzsolódási arány mellett, és a kutatók azt remélik, hogy 32 személyt (16/csoport) megtartanak. Az egyes csoportok egyéneket nem, kor és faj szerint mérik össze. A résztvevőket kiinduláskor (0. hét), valamint 2 és 4 hónapos gyógyszerbevitelkor értékelik.