제2형 당뇨병 환자의 CD34+ 세포에 대한 Canagliflozin의 역할

당뇨병은 미국 성인의 11% 이상에 영향을 미치며 이는 2025년까지 거의 두 배가 될 것으로 예상됩니다. 당뇨병과 비만은 모두 내피 기능 장애, 산화 스트레스, 내피 세포 염증, 심혈관 전혈전 상태와 관련이 있으며 신장 질환의 가장 흔한 원인입니다. SGLT-2(나트륨-포도당 연결 수송체) 억제제를 사용하면 혈당 조절, 체중 감소, 고혈압, 심지어 순환하는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS) 및 산화질소(NO)의 변화를 개선할 가능성이 있는 것으로 나타났습니다. 그러나 이러한 약물 그룹이 심혈관 질환(CVD) 위험 조정 또는 심혈관 및 신장 위험 결과 측정의 대용물로서 내피 또는 내피 전구 세포에 어떤 영향을 미치는지 여부는 불분명합니다.

연구자들은 이전에 말초 혈액에서 유래한 CD34+ 세포가 CVD 위험 추정을 위한 혈청 기반 마커보다 더 신뢰할 수 있는 세포 바이오마커로 작용할 수 있음을 보여주었습니다. 혈청 기반 염증 마커는 내피가 이미 손상되고 염증이 생길 때까지 유용하지 않습니다. 이러한 혈청 기반 바이오마커는 변경하는 데 몇 개월이 걸리며 특정 약물이 미래의 내피에 영향을 미칠 수 있는지 여부에 대한 예방 및 예측 가능한 정보를 제공하지 않습니다. 이것이 내피 전구체에 대한 연구가 중요한 이유입니다. 에어로빅 운동 개입을 통한 당뇨병 전증 인구에 대한 조사관의 이전 연구에서 조사관은 CD34+ 세포가 2-4주 이내에 치료 또는 개입의 변화에 ​​반응하고 신뢰할 수 있는 비혈청 기반 세포 바이오신약으로 사용될 수 있음을 입증했습니다. 채점자. CD34+ 세포 또는 내피 전구 세포는 측부 순환을 개선하기 위해 임상적으로 사용되었으며 강력한 심혈관 바이오마커로 광범위하게 연구되었습니다. 따라서 Canagliflozin(Cana)이 있거나 없는 환자의 CD34+ 세포를 연구하면 약물과 내피에 미치는 영향에 대한 중요한 정보를 얻을 수 있습니다. 이것은 또 다른 SGLT2 억제제 Empagliflozin이 경구 혈당강하제와 비교할 수 없는 긍정적인 심혈관 효과를 보여주었기 때문에 특히 중요합니다. 물론 이 임상시험 효과가 포도당 효과에 이차적인 것인지 아니면 내피에 대한 SGLT2 억제제의 직접적인 효과인지에 대한 의문이 제기된다.

GLUT, SGLT 및 미각 수용체(예: TLR2 및 TLR3)를 포함하는 다중 포도당 수송체가 인간 세포에서 확인되었습니다. 연구자들은 SGLT 수송체가 관형 세포에 존재하고 이들 세포에서 SGLT2를 명확하게 차단하는 것이 유익하다는 것을 알고 있습니다. 줄기세포나 전구세포의 포도당 수송체에 대한 정보는 거의 전무합니다. 우리 연구실에서 연구자들은 CD34+ 세포에서 GLUT1, SGLT 및 TLR3의 존재를 보여주었습니다. 연구자들은 또한 고혈당증이 CD31+ 양성 성숙 내피 세포보다 CD34+ 세포에 독성이 있다는 것을 입증했습니다. 연구자들은 CD34+ 세포에서 SGLT2를 차단하는 것이 해롭기보다는 유익할 것이라는 가설을 세웠습니다. CD34+ 세포의 포도당 흡수에 관한 한 다른 포도당 수송체가 충분해야 하며, 실제로 고혈당 환경(제2형 DM 환자)에서 포도당 유입량이 적을수록 전염증성 및 세포자멸사가 적을 수 있습니다.

우리의 예비 데이터는 SGLT1 및 SGLT2 둘 다의 mRNA 유전자 발현이 인간 CD34+ 세포에서 기록되지만 SGLT2 mRNA 유전자 발현만이 고혈당증(20mM 포도당)이 있는 인간 CD34+ 세포에서 몇 배로 상향 조절됨을 나타냅니다. 그러나 상업적으로 획득한 비일차 인간 내피(HUVEC)는 유사한 결과를 나타내지 않습니다. 세포가 전구체에서 성숙한 내피로 전환함에 따라 SGLT2 발현이 감소하는 것으로 설명할 수 있습니다. 이러한 결과로부터 연구원들은 SGLT2 억제제가 성숙한 내피가 아닌 전구체에 효과적일 것이라고 믿습니다. 따라서 연구자들은 CD34+ 세포가 약물의 효과를 연구하는 데 이상적인 바이오마커가 될 것이라는 가설을 세웠습니다. Cana는 SGLT2 수용체를 차단함으로써 다른 포도당 수송체를 포함한 다른 CD34+ 세포 표면 수용체에 영향을 미치고 그 기능(가장 중요한 이동)에 영향을 미칠 수 있습니다. 특정 약물이 줄기/전구 세포 이동에 긍정적인 영향을 미치는 경우 해당 약물은 당뇨병으로 인한 내피 기능 장애 및 혈관 합병증에 긍정적인 영향을 미칠 수 있습니다. 연구자들은 특히 CD34+ 세포에서 SGLT 1 및 2를 관찰하면서 GLUT 1 및 4와 같은 다른 포도당 수송체에 대한 SGLT2 억제제인 ​​Canagliflozin의 효과를 주목하는 데 관심이 있습니다. 특히 제2형 당뇨병 인구에서 경구 당뇨병 약물 선택이 메트포르민, DPP4 억제제 및 SGLT2 억제제로 실질적으로 제한되는 경우 이러한 효과를 식별하는 것이 도움이 될 것입니다. 연구자들은 위약 일치 연구에서 CD34+ 세포에 대한 Cana의 효과를 조사할 계획입니다. 연구자들은 다음과 같은 특징을 가진 제2형 당뇨병을 가진 피험자를 모집할 계획입니다: 1) 과체중, 경증 및 중등도 비만(BMI=25.0-39.9); 2) 메트포르민(1-2g/day)에서 부적절한 조절, HbA1C= 7.0-10.0%, 초기 제2형 당뇨병(≤15세)을 가진 개인 3) 대혈관 합병증의 병력 또는 존재가 없고 CKD가 병기 이하 2. 피험자는 ADA에 따라 메트포르민을 사용하게 되며, 메트포르민은 생활 방식 수정과 함께 1차 치료입니다. 메트포르민 자체가 염증성 바이오마커에 영향을 미칠 수 있지만, 그 효과는 특히 CKD 및 내피 기능 장애가 있는 경우 기껏해야 미미합니다. 또한 위약과 카나 그룹 모두 Metformin에 있습니다.

조사관은 2년 동안 약 20%의 탈락률로 총 40명의 환자(그룹당 20명)를 모집할 것이며 조사관은 32명의 개인(그룹당 16명)을 유지하기를 희망합니다. 각 그룹의 개인은 성별, 연령 및 인종별로 일치합니다. 참가자는 기준선(0주)과 약물 섭취 2개월 및 4개월에 평가됩니다.