De rol van canagliflozine op CD34+-cellen bij patiënten met diabetes type 2

Diabetes treft meer dan 11% van de volwassenen in de Verenigde Staten en dit zal naar verwachting tegen 2025 bijna verdubbelen. Zowel diabetes als obesitas worden in verband gebracht met endotheliale disfunctie, oxidatieve stress, endotheelcelontsteking, cardiovasculaire protrombotische toestanden en zijn de meest voorkomende oorzaken van nierziekte. Het gebruik van een natrium-glucose-gekoppelde transporter (SGLT-2)-remmer is veelbelovend gebleken bij het verbeteren van de glykemische controle, gewichtsvermindering, hypertensie en zelfs veranderingen in het circulerend renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) en stikstofmonoxide (NO). Het is echter onduidelijk of deze groep geneesmiddelen enig effect heeft op de wijziging van het risico op hart- en vaatziekten (HVZ) of op endotheel of endotheliale voorlopercellen als surrogaat van de uitkomstmaat voor cardiovasculaire en nierrisico's.

De onderzoekers hebben eerder aangetoond dat CD34+-cellen, afgeleid van perifeer bloed, kunnen fungeren als een cellulaire biomarker die betrouwbaarder is dan op serum gebaseerde markers voor het inschatten van CVD-risico's. Op serum gebaseerde ontstekingsmarkers zijn pas bruikbaar als het endotheel al beschadigd en ontstoken is. Dergelijke op serum gebaseerde biomarkers hebben enkele maanden nodig om te veranderen en geven geen preventieve en voorspelbare informatie over de vraag of een bepaald medicijn toekomstig endotheel kan aantasten. Daarom is de studie van endotheelvoorlopers cruciaal. In de eerdere studie van de onderzoekers van een prediabetespopulatie met een aërobe inspanningsinterventie, hebben de onderzoekers aangetoond dat CD34+-cellen reageren op een verandering in therapie of interventie binnen 2-4 weken en kunnen worden gebruikt als een betrouwbare niet op serum gebaseerde cellulaire bio- markeerstift. CD34+-cellen of endotheliale voorlopercellen zijn klinisch gebruikt om de onderpandcirculatie te verbeteren en zijn uitgebreid bestudeerd als een robuuste cardiovasculaire biomarker. Daarom kan het bestuderen van CD34+-cellen bij patiënten, met of zonder Canagliflozine (Cana), essentiële informatie opleveren over de medicatie en het effect ervan op het endotheel. Dit is vooral belangrijk omdat een andere SGLT2-remmer Empagliflozine ongeëvenaarde positieve cardiovasculaire effecten heeft laten zien met een oraal bloedglucoseverlagend middel. Natuurlijk rijst de vraag of dit klinische proefeffect secundair is aan het glucose-effect of direct effect van SGLT2-remmer op endotheel.

Er zijn meerdere glucosetransporters geïdentificeerd in menselijke cellen, waaronder GLUT's, SGLT's en zelfs smaakreceptoren (zoals TLR2 en TLR3). De onderzoekers weten dat SGLT-transporters aanwezig zijn in tubulaire cellen en dat het duidelijk blokkeren van SGLT2 in deze cellen gunstig is. Informatie over glucosetransporter in stam- of voorlopercellen is bijna nihil. In ons laboratorium hebben de onderzoekers de aanwezigheid van GLUT1, SGLT's en TLR3 op CD34+-cellen aangetoond. De onderzoekers hebben ook aangetoond dat hyperglykemie toxisch is voor CD34+-cellen, meer dan voor CD31+-positieve volgroeide endotheelcellen. De onderzoekers veronderstellen dat het blokkeren van SGLT2 in CD34+-cellen eerder gunstig dan nadelig zal zijn. Wat de opname van glucose in CD34+-cellen betreft, zouden andere glucosetransporters voldoende moeten zijn, in feite zou een kleinere hoeveelheid glucose die binnenkomt in een hyperglycemisch milieu (type 2 DM-patiënten) mogelijk minder pro-inflammatoir en minder pro-apoptotisch zijn.

Onze voorlopige gegevens geven aan dat mRNA-genexpressie van zowel SGLT1 als SGLT2 wordt waargenomen op menselijke CD34+-cellen, maar alleen SGLT2-mRNA-genexpressie is meervoudig omhoog gereguleerd in menselijke CD34+-cellen in aanwezigheid van hyperglycemie (20 mM glucose). Niet-primair commercieel verkregen humaan endotheel (HUVEC) laat echter geen vergelijkbare resultaten zien. Een verklaring zou kunnen zijn dat de SGLT2-expressie afneemt naarmate de cel overgaat van progenitor naar volwassen endotheel. Op basis van deze resultaten geloven de onderzoekers dat de SGLT2-remmer effectief zal zijn op progenitorcellen en niet op volgroeid endotheel. De onderzoekers veronderstellen daarom dat CD34+-cellen een ideale biomarker zullen zijn om het effect van het medicijn te bestuderen. Het is mogelijk dat Cana, door SGLT2-receptoren te blokkeren, andere CD34+-receptoren op het celoppervlak kan beïnvloeden, waaronder andere glucosetransporters en de functie ervan kan beïnvloeden (vooral migratie). Als een bepaald medicijn een positieve invloed heeft op de migratie van stam-/voorlopercellen, dan kan dat medicijn een positieve invloed hebben op endotheliale disfunctie en vasculaire complicaties door diabetes. De onderzoekers zijn vooral geïnteresseerd in het effect van Canagliflozine, een SGLT2-remmer op andere glucosetransporters zoals GLUT 1 en 4, terwijl ze kijken naar SGLT 1 en 2 op CD34+-cellen. Het zal nuttig zijn om deze effecten te onderscheiden, vooral wanneer de keuze voor orale diabetesmedicatie bij een type 2-diabetespopulatie praktisch beperkt is tot metformine, DPP4-remmers en SGLT2-remmers. De onderzoekers zijn van plan om het effect van Cana op CD34+-cellen te onderzoeken in een placebogematcht onderzoek. De onderzoekers zijn van plan proefpersonen met diabetes type 2 te rekruteren met de volgende kenmerken: 1) overgewicht, lichte en matige obesitas (BMI=25,0-39,9); 2) personen met diabetes type 2 in een vroeg stadium (≤15 jaar) met onvoldoende controle, HbA1C= 7,0 tot 10,0%, op Metformine (1-2 gram/dag) 3) zonder voorgeschiedenis of aanwezigheid van macrovasculaire complicaties en CKD niet hoger dan stadium 2. De proefpersonen krijgen Metformine volgens ADA, Metformine is de 1e lijn van zorg samen met levensstijlaanpassing. Hoewel metformine alleen inflammatoire biomarkers kan beïnvloeden, is het effect op zijn best minimaal, vooral in aanwezigheid van CKD en endotheliale disfunctie. Ook zullen zowel de placebogroep als de canagroep Metformine gebruiken.

De onderzoekers zullen in totaal 40 patiënten rekruteren (20 personen/per groep) met een uitvalpercentage van ongeveer 20% gedurende twee jaar en de onderzoekers hopen 32 personen (16/groep) te behouden. Individuen in elke groep worden gematcht op geslacht, leeftijd en ras. Deelnemers worden beoordeeld bij baseline (week 0) en na 2 en 4 maanden medicijninname.