Rôle de la canagliflozine sur les cellules CD34+ chez les patients atteints de diabète de type 2

Le diabète touche plus de 11 % des adultes aux États-Unis et ce chiffre devrait presque doubler d'ici 2025. Le diabète et l'obésité sont associés au dysfonctionnement endothélial, au stress oxydatif, à l'inflammation des cellules endothéliales, aux états pro-thrombotiques cardiovasculaires et sont les causes les plus courantes de maladie rénale. L'utilisation d'un inhibiteur du transporteur lié au sodium-glucose (SGLT-2) s'est révélée prometteuse pour améliorer le contrôle glycémique, la réduction de poids, l'hypertension et même les modifications du système circulant rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) et de l'oxyde nitrique (NO). Cependant, il n'est pas clair si ces groupes de médicaments ont un effet sur la modification du risque de maladie cardiovasculaire (MCV) ou sur l'endothélium ou les cellules progénitrices endothéliales en tant que substitut de la mesure des résultats du risque cardiovasculaire et rénal.

Les chercheurs ont précédemment montré que les cellules CD34 +, dérivées du sang périphérique, peuvent agir comme un biomarqueur cellulaire plus fiable que les marqueurs sériques pour l'estimation du risque de MCV. Les marqueurs inflammatoires basés sur le sérum ne sont pas utiles tant que l'endothélium n'est pas déjà endommagé et enflammé. Ces biomarqueurs à base de sérum prennent plusieurs mois à changer et ne donnent aucune information préventive et prévisible quant à savoir si un médicament particulier peut affecter l'endothélium futur. C'est pourquoi l'étude des progéniteurs de l'endothélium est cruciale. Dans l'étude précédente des chercheurs sur une population de prédiabète avec une intervention d'exercice aérobie, les chercheurs ont démontré que les cellules CD34 + réagissent à un changement de traitement ou d'intervention dans les 2 à 4 semaines et peuvent être utilisées comme un bio- cellulaire fiable non sérique. marqueur. Les cellules CD34 + ou cellules progénitrices endothéliales ont été utilisées en clinique pour améliorer la circulation collatérale et ont été largement étudiées en tant que biomarqueur cardiovasculaire robuste. Par conséquent, l'étude des cellules CD34+ chez les patients, avec ou sans canagliflozine (Cana) peut donner des informations vitales sur le médicament et son effet sur l'endothélium. Ceci est particulièrement important car un autre inhibiteur du SGLT2, l'empagliflozine, a montré des effets cardiovasculaires positifs inégalés avec un agent hypoglycémiant oral. Bien entendu, la question se pose de savoir si cet effet d'essai clinique est secondaire à l'effet glucose ou à l'effet direct de l'inhibiteur du SGLT2 sur l'endothélium.

Plusieurs transporteurs de glucose ont été identifiés dans les cellules humaines, notamment les GLUT, les SGLT et même les récepteurs du goût (tels que TLR2 et TLR3). Les chercheurs savent que les transporteurs SGLT sont présents dans les cellules tubulaires et qu'il est clair que le blocage de SGLT2 dans ces cellules est bénéfique. Les informations sur le transporteur de glucose dans les cellules souches ou progénitrices sont presque nulles. Dans notre laboratoire, les chercheurs ont montré la présence de GLUT1, SGLT et TLR3 sur les cellules CD34+. Les chercheurs ont également démontré que l'hyperglycémie est toxique pour les cellules CD34+, plus que pour les cellules endothéliales matures CD31+ positives. Les chercheurs émettent l'hypothèse que le blocage de SGLT2 dans les cellules CD34+ sera bénéfique plutôt que préjudiciable. En ce qui concerne l'absorption de glucose dans les cellules CD34+, d'autres transporteurs de glucose devraient être suffisants, en fait une quantité moindre d'entrée de glucose dans un milieu hyperglycémique (patients atteints de diabète de type 2) peut être moins pro-inflammatoire et moins pro-apoptotique.

Nos données préliminaires indiquent que l'expression du gène de l'ARNm de SGLT1 et de SGLT2 est notée sur les cellules CD34+ humaines, mais seule l'expression du gène de l'ARNm de SGLT2 est régulée plusieurs fois dans les cellules CD34+ humaines en présence d'hyperglycémie (glucose 20 mM). Cependant, l'endothélium humain non primaire obtenu dans le commerce (HUVEC) ne montre pas de résultats similaires. Une explication pourrait être que l'expression de SGLT2 diminue à mesure que la cellule passe du progéniteur à l'endothélium mature. D'après ces résultats, les chercheurs pensent que l'inhibiteur du SGLT2 sera efficace sur les progéniteurs et non sur l'endothélium mature. Les chercheurs émettent donc l'hypothèse que les cellules CD34+ seront un biomarqueur idéal pour étudier l'effet du médicament. Il est possible que Cana, en bloquant les récepteurs SGLT2, puisse influencer d'autres récepteurs de surface cellulaire CD34 +, y compris d'autres transporteurs de glucose et influencer sa fonction (surtout la migration). Si un médicament particulier influence positivement la migration des cellules souches/progénitrices, alors ce médicament peut influencer positivement la dysfonction endothéliale et les complications vasculaires du diabète. Les chercheurs sont particulièrement intéressés à noter l'effet de la canagliflozine, un inhibiteur du SGLT2 sur d'autres transporteurs de glucose tels que GLUT 1 et 4 tout en examinant les SGLT 1 et 2 sur les cellules CD34+. Il sera utile de discerner ces effets, en particulier lorsque le choix de médicaments oraux contre le diabète dans une population diabétique de type 2 est pratiquement limité à la metformine, aux inhibiteurs de la DPP4 et aux inhibiteurs du SGLT2. Les chercheurs prévoient d'étudier l'effet de Cana sur les cellules CD34+, dans une étude appariée avec un placebo. Les chercheurs prévoient de recruter des sujets atteints de diabète de type 2 présentant les caractéristiques suivantes : 1) surpoids, obésité légère et modérée (IMC = 25,0-39,9) ; 2) personnes atteintes de diabète de type 2 précoce (≤ 15 ans) avec un contrôle inadéquat, HbA1C= 7,0 à 10,0 %, sous metformine (1-2 grammes/jour) 3) sans antécédent ou présence de complication macrovasculaire et IRC pas plus élevée que le stade 2. Les sujets seront sous metformine selon l'ADA, la metformine est la 1ère ligne de soins avec la modification du mode de vie. Alors que la metformine seule peut affecter les biomarqueurs inflammatoires, l'effet est au mieux minime, en particulier en présence d'IRC et de dysfonctionnement endothélial. De plus, le groupe placebo et le groupe cana seront sous metformine.

Les investigateurs recruteront un total de 40 patients (20 individus/par groupe) avec un taux d'abandon d'environ 20 % sur deux ans et les investigateurs espèrent retenir 32 individus (16/groupe). Les individus de chaque groupe seront appariés par sexe, âge et race. Les participants seront évalués au départ (semaine 0) et à 2 et 4 mois de prise de médicaments.