Rola kanagliflozyny na komórkach CD34+ u pacjentów z cukrzycą typu 2

Cukrzyca dotyka ponad 11% dorosłych w Stanach Zjednoczonych i przewiduje się, że do 2025 roku liczba ta wzrośnie prawie dwukrotnie. Zarówno cukrzyca, jak i otyłość są związane z dysfunkcją śródbłonka, stresem oksydacyjnym, zapaleniem komórek śródbłonka, stanami prozakrzepowymi układu sercowo-naczyniowego i są najczęstszymi przyczynami chorób nerek. Zastosowanie inhibitora transportera połączonego z glukozą sodową (SGLT-2) okazało się obiecujące w poprawie kontroli glikemii, redukcji masy ciała, nadciśnieniu, a nawet zmianach w krążącym układzie renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) i tlenku azotu (NO). Jednak nie jest jasne, czy te grupy leków mają jakikolwiek wpływ na modyfikację ryzyka chorób sercowo-naczyniowych (CVD) lub na śródbłonek lub komórki progenitorowe śródbłonka jako substytut miary wyniku ryzyka sercowo-naczyniowego i nerek.

Badacze wykazali wcześniej, że komórki CD34+ pochodzące z krwi obwodowej mogą działać jako komórkowy biomarker, który jest bardziej wiarygodny niż markery oparte na surowicy w ocenie ryzyka CVD. Markery stanu zapalnego na bazie surowicy nie są przydatne, dopóki śródbłonek nie jest już uszkodzony i objęty stanem zapalnym. Zmiana takich biomarkerów opartych na surowicy trwa kilka miesięcy i nie daje żadnych zapobiegawczych i przewidywalnych informacji, czy dany lek może wpływać na przyszły śródbłonek. Dlatego badanie komórek progenitorowych śródbłonka ma kluczowe znaczenie. W poprzednim badaniu badaczy populacji w stanie przedcukrzycowym z interwencją ćwiczeń aerobowych, badacze wykazali, że komórki CD34+ reagują na zmianę terapii lub interwencji w ciągu 2-4 tygodni i mogą być stosowane jako wiarygodne bio- znacznik. Komórki CD34+ lub komórki progenitorowe śródbłonka były stosowane klinicznie w celu poprawy krążenia obocznego i były szeroko badane jako solidny biomarker sercowo-naczyniowy. Dlatego badanie komórek CD34+ u pacjentów z kanagliflozyną (Cana) lub bez niej może dostarczyć istotnych informacji na temat leku i jego wpływu na śródbłonek. Jest to szczególnie ważne, ponieważ inny inhibitor SGLT2, empagliflozyna, wykazał niezrównane pozytywne działanie na układ sercowo-naczyniowy w przypadku doustnego środka hipoglikemizującego. Oczywiście powstaje pytanie, czy ten efekt badania klinicznego jest wtórny do efektu glukozy, czy też bezpośredni wpływ inhibitora SGLT2 na śródbłonek.

W ludzkich komórkach zidentyfikowano wiele transporterów glukozy, w tym GLUT, SGLT, a nawet receptory smaku (takie jak TLR2 i TLR3). Badacze wiedzą, że transportery SGLT są obecne w komórkach rurkowych i wyraźnie blokowanie SGLT2 w tych komórkach jest korzystne. Informacje na temat transportera glukozy w komórkach macierzystych lub progenitorowych są prawie zerowe. W naszym laboratorium badacze wykazali obecność GLUT1, SGLT i TLR3 na komórkach CD34+. Badacze wykazali również, że hiperglikemia jest toksyczna dla komórek CD34+, bardziej niż dla dojrzałych komórek śródbłonka CD31+ dodatnich. Badacze stawiają hipotezę, że blokowanie SGLT2 w komórkach CD34+ będzie raczej korzystne niż szkodliwe. Jeśli chodzi o wychwyt glukozy przez komórki CD34+, inne transportery glukozy powinny być wystarczające, w rzeczywistości mniejsza ilość glukozy wchodzącej w środowisko hiperglikemiczne (pacjenci z cukrzycą typu 2) może być mniej prozapalna i mniej proapoptotyczna.

Nasze wstępne dane wskazują, że ekspresja genów mRNA zarówno SGLT1, jak i SGLT2 jest odnotowana na ludzkich komórkach CD34+, jednak tylko ekspresja genu mRNA SGLT2 jest kilkakrotnie zwiększona w ludzkich komórkach CD34+ w obecności hiperglikemii (20 mM glukozy). Jednak niepierwotne, komercyjnie uzyskane ludzkie śródbłonki (HUVEC) nie dają podobnych wyników. Wyjaśnieniem może być spadek ekspresji SGLT2, gdy komórka przechodzi od komórki progenitorowej do dojrzałego śródbłonka. Na podstawie tych wyników badacze uważają, że inhibitor SGLT2 będzie skuteczny w stosunku do komórek progenitorowych, a nie do dojrzałego śródbłonka. Badacze stawiają zatem hipotezę, że komórki CD34+ będą idealnym biomarkerem do badania działania leku. Możliwe, że Cana, blokując receptory SGLT2, może wpływać na inne receptory powierzchniowe komórki CD34+, w tym na inne transportery glukozy i wpływać na jej funkcję (przede wszystkim migrację). Jeśli dany lek pozytywnie wpływa na migrację komórek macierzystych/progenitorowych, to może pozytywnie wpływać na dysfunkcję śródbłonka i powikłania naczyniowe związane z cukrzycą. Badacze są szczególnie zainteresowani wpływem kanagliflozyny, inhibitora SGLT2 na inne transportery glukozy, takie jak GLUT 1 i 4, podczas gdy przyglądają się SGLT 1 i 2 na komórkach CD34+. Pomocne będzie rozpoznanie tych efektów, zwłaszcza gdy wybór doustnych leków przeciwcukrzycowych w populacji chorych na cukrzycę typu 2 jest praktycznie ograniczony do metforminy, inhibitorów DPP4 i inhibitorów SGLT2. Badacze planują zbadać wpływ Cana na komórki CD34+ w badaniu porównawczym z placebo. Badacze planują rekrutację osób z cukrzycą typu 2 o następujących cechach: 1) nadwaga, łagodna i umiarkowana otyłość (BMI=25,0-39,9); 2) osoby z wczesną cukrzycą typu 2 (≤15 lat) z niewystarczającą kontrolą, HbA1C= 7,0 do 10,0%, przyjmujące metforminę (1-2 g/dobę) 3) bez wywiadu lub obecności powikłań makronaczyniowych i CKD nie wyższe niż stopień zaawansowania 2. Pacjenci będą przyjmować metforminę zgodnie z ADA, metformina jest pierwszą linią leczenia wraz z modyfikacją stylu życia. Podczas gdy sama metformina może wpływać na biomarkery stanu zapalnego, efekt ten jest w najlepszym przypadku minimalny, szczególnie w obecności CKD i dysfunkcji śródbłonka. Zarówno grupa placebo, jak i grupa cana będą przyjmować metforminę.

Badacze zrekrutują łącznie 40 pacjentów (20 osób na grupę) z około 20% wskaźnikiem rezygnacji w ciągu dwóch lat, a badacze mają nadzieję zatrzymać 32 osoby (16 na grupę). Osoby w każdej grupie zostaną dopasowane pod względem płci, wieku i rasy. Uczestnicy zostaną poddani ocenie na początku badania (tydzień 0) oraz po 2 i 4 miesiącach przyjmowania leku.