Canagliflozins rolle på CD34+-celler hos patienter med type 2-diabetes

Diabetes påvirker mere end 11% af voksne i USA, og dette forventes at blive næsten fordoblet i 2025. Både diabetes og fedme er forbundet med endoteldysfunktion, oxidativt stress, endotelcellebetændelse, kardiovaskulære protrombotiske tilstande og er de mest almindelige årsager til nyresygdom. Anvendelse af en natrium-glucose-forbundet transporter (SGLT-2)-hæmmer har vist sig lovende med hensyn til at forbedre glykæmisk kontrol, vægtreduktion, hypertension og endda ændringer i det cirkulerende renin-angiotensin-aldosteron-system (RAAS) og nitrogenoxid (NO). Det er imidlertid uklart, om disse grupper af lægemidler har nogen effekt på risikomodifikation af kardiovaskulær sygdom (CVD) eller på endotel- eller endotel-progenitorceller som et surrogat af kardiovaskulær og renal risiko.

Efterforskerne har tidligere vist, at CD34+-celler, der stammer fra perifert blod, kan fungere som en cellulær biomarkør, der er mere pålidelig end serumbaserede markører til CVD-risikoestimering. Serumbaserede inflammatoriske markører er ikke nyttige, før endotheliet allerede er beskadiget og betændt. Sådanne serumbaserede biomarkører tager flere måneder at ændre og giver ingen forebyggende og forudsigelig information om, hvorvidt en bestemt medicin kan påvirke fremtidens endotel. Dette er grunden til, at undersøgelsen af ​​endotel-progenitorer er afgørende. I efterforskernes tidligere undersøgelse af en prædiabetespopulation med en aerob træningsintervention, har efterforskerne vist, at CD34+-celler reagerer på en ændring i terapi eller intervention inden for 2-4 uger og kan bruges som en pålidelig ikke-serumbaseret cellulær bio- markør. CD34+-celler eller endotel-progenitorceller er blevet brugt klinisk til at forbedre kollateral cirkulation og er blevet grundigt undersøgt som en robust kardiovaskulær biomarkør. Derfor kan undersøgelse af CD34+-celler hos patienter med eller uden Canagliflozin (Cana) give vital information om medicinen og dens effekt på endotelet. Dette er særligt vigtigt, da en anden SGLT2-hæmmer Empagliflozin har vist enestående positive kardiovaskulære virkninger med et oralt hypoglykæmisk middel. Selvfølgelig opstår spørgsmålet, om denne kliniske forsøgseffekt er sekundær til glucoseeffekt eller direkte effekt af SGLT2-hæmmer på endotel.

Flere glucosetransportører er blevet identificeret i humane celler, disse inkluderer GLUT'er, SGLT'er og endda smagsreceptorer (såsom TLR2 og TLR3). Efterforskerne ved, at SGLT-transportører er til stede i tubulære celler, og tydelig blokering af SGLT2 i disse celler er fordelagtig. Oplysninger om glucosetransporter i stam- eller stamceller er næsten nul. I vores laboratorium har efterforskerne vist tilstedeværelse af GLUT1, SGLT'er og TLR3 på CD34+ celler. Forskerne har også vist, at hyperglykæmi er toksisk for CD34+-celler, mere end CD31+-positive modne endotelceller. Efterforskerne antager, at blokering af SGLT2 i CD34+-celler vil være gavnlig snarere end skadelig. Hvad angår glukoseoptagelse i CD34+-celler, burde andre glukosetransportører være tilstrækkelige, faktisk kan en mindre mængde glukoseindtrængning i et hyperglykæmisk miljø (type 2 DM-patienter) være mindre pro-inflammatorisk og mindre pro-apoptotisk.

Vores foreløbige data indikerer, at mRNA-genekspression af både SGLT1 og SGLT2 er noteret på humane CD34+-celler, men kun SGLT2-mRNA-genekspression er opreguleret adskillige gange i humane CD34+-celler i nærvær af hyperglykæmi (20 mM glucose). Ikke primært kommercielt opnået humant endotel (HUVEC) viser imidlertid ikke lignende resultater. En forklaring kunne være SGLT2-ekspression falder, når cellen går fra progenitor til modent endotel. Ud fra disse resultater mener efterforskerne at SGLT2-hæmmer vil være effektiv på stamceller og ikke modent endotel. Efterforskerne antager derfor, at CD34+-celler vil være en ideel biomarkør til at studere virkningen af ​​lægemidlet. Det er muligt, at Cana ved at blokere SGLT2-receptorer kan påvirke andre CD34+-celleoverfladereceptorer inklusive andre glukosetransportører og påvirke dets funktion (vigtigst migration). Hvis en bestemt medicin har en positiv indflydelse på stam-/progenitorcellemigration, kan denne medicin positivt påvirke endoteldysfunktion og vaskulære komplikationer fra diabetes. Forskerne er særligt interesserede i at bemærke effekten af ​​Canagliflozin, en SGLT2-hæmmer på andre glukosetransportører, såsom GLUT 1 og 4, mens de ser på SGLT 1 og 2 på CD34+-celler. Det vil være nyttigt at skelne disse virkninger, især når valget af oral diabetisk medicin i en type 2-diabetes-population praktisk talt er begrænset til metformin, DPP4-hæmmere og SGLT2-hæmmere. Forskerne planlægger at undersøge effekten af ​​Cana på CD34+-celler i en placebo-matchet undersøgelse. Forskerne planlægger at rekruttere forsøgspersoner med type 2-diabetes med følgende karakteristika: 1) overvægtige, milde og moderat fede (BMI=25,0-39,9); 2) personer med tidlig type 2-diabetes (≤15 år) med utilstrækkelig kontrol, HbA1C= 7,0 til 10,0 %, på Metformin (1-2 gram/dag) 3) uden historie eller tilstedeværelse af makrovaskulær komplikation og CKD ikke højere end stadium 2. Forsøgspersonerne vil være på Metformin i henhold til ADA, Metformin er 1. behandlingslinje sammen med livsstilsændringer. Mens Metformin i sig selv kan påvirke inflammatoriske biomarkører, er effekten i bedste fald minimal, især ved tilstedeværelse af CKD og endotel dysfunktion. Både placebo og cana-gruppen vil også være på Metformin.

Efterforskerne vil rekruttere i alt 40 patienter (20 individer/pr. gruppe) med ca. 20 % frafald over to år, og efterforskerne håber at beholde 32 individer (16/gruppe). Personer i hver gruppe vil blive matchet efter køn, alder og race. Deltagerne vil blive vurderet ved baseline (uge 0) og ved 2 og 4 måneders lægemiddelindtagelse.