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Papel de la canagliflozina en las células CD34+ en pacientes con diabetes tipo 2

10 de noviembre de 2022 actualizado por: Sabyasachi Sen, George Washington University

Papel de la canagliflozina en la expresión génica y la función de las células progenitoras endoteliales CD34+ y la función renal en pacientes con diabetes tipo 2

Los investigadores plantean la hipótesis de que Cana puede mejorar el número y la función de las células progenitoras endoteliales CD34+. Los investigadores también proponen que este beneficio cardiovascular esperado es independiente de la reducción de HbA1C.

Los sujetos comenzarán a tomar 100 mg de Cana o placebo después de las primeras 4 semanas. Los sujetos serán retirados del estudio si no toleran el medicamento o el placebo.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

La diabetes afecta a más del 11 % de los adultos en los Estados Unidos y se prevé que casi se duplique para 2025. Tanto la diabetes como la obesidad están asociadas con disfunción endotelial, estrés oxidativo, inflamación de las células endoteliales, estados protrombóticos cardiovasculares y son las causas más comunes de enfermedad renal. El uso de un inhibidor del transportador ligado a sodio-glucosa (SGLT-2) se ha mostrado prometedor para mejorar el control glucémico, la reducción de peso, la hipertensión e incluso cambios en el sistema circulante de renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) y óxido nítrico (NO). Sin embargo, no está claro si este grupo de fármacos tiene algún efecto sobre la modificación del riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) o sobre el endotelio o las células progenitoras endoteliales como un sustituto de la medida de resultado del riesgo cardiovascular y renal.

Los investigadores han demostrado previamente que las células CD34+, derivadas de sangre periférica, pueden actuar como un biomarcador celular que es más confiable que los marcadores basados ​​en suero para la estimación del riesgo de ECV. Los marcadores inflamatorios basados ​​en suero no son útiles hasta que el endotelio ya está dañado e inflamado. Dichos biomarcadores basados ​​en suero tardan varios meses en cambiar y no brindan información preventiva y predecible sobre si un medicamento en particular puede afectar el endotelio futuro. Es por esto que el estudio de los progenitores del endotelio es crucial. En el estudio anterior de los investigadores de una población con prediabetes con una intervención de ejercicio aeróbico, los investigadores demostraron que las células CD34+ responden a un cambio en la terapia o la intervención dentro de 2 a 4 semanas y pueden usarse como un bio-celular celular confiable no basado en suero. marcador. Las células CD34+ o células progenitoras endoteliales se han utilizado clínicamente para mejorar la circulación colateral y se han estudiado ampliamente como un biomarcador cardiovascular robusto. Por lo tanto, el estudio de las células CD34+ en pacientes con o sin canagliflozina (Cana) puede brindar información vital sobre el medicamento y su efecto sobre el endotelio. Esto es particularmente importante ya que otro inhibidor de SGLT2, la empagliflozina, ha mostrado efectos cardiovasculares positivos incomparables con un agente hipoglucemiante oral. Por supuesto, surge la pregunta de si este efecto del ensayo clínico es secundario al efecto de la glucosa o al efecto directo del inhibidor de SGLT2 sobre el endotelio.

Se han identificado múltiples transportadores de glucosa en células humanas, estos incluyen GLUT, SGLT e incluso receptores del gusto (como TLR2 y TLR3). Los investigadores saben que los transportadores SGLT están presentes en las células tubulares y claramente el bloqueo de SGLT2 en estas células es beneficioso. La información sobre el transportador de glucosa en células madre o progenitoras es casi nula. En nuestro laboratorio, los investigadores han demostrado la presencia de GLUT1, SGLT y TLR3 en las células CD34+. Los investigadores también han demostrado que la hiperglucemia es tóxica para las células CD34+, más que para las células endoteliales maduras positivas para CD31+. Los investigadores plantean la hipótesis de que el bloqueo de SGLT2 en las células CD34+ será beneficioso en lugar de perjudicial. En lo que respecta a la captación de glucosa en las células CD34+, otros transportadores de glucosa deberían ser suficientes; de hecho, una menor cantidad de entrada de glucosa en un medio hiperglucémico (pacientes con DM tipo 2) puede ser menos proinflamatoria y menos proapoptótica.

Nuestros datos preliminares indican que la expresión del gen del ARNm de SGLT1 y SGLT2 se observa en las células CD34+ humanas; sin embargo, solo la expresión del gen del ARNm de SGLT2 se regula al alza varias veces en las células CD34+ humanas en presencia de hiperglucemia (glucosa 20 mM). Sin embargo, el endotelio humano no primario obtenido comercialmente (HUVEC) no muestra resultados similares. Una explicación podría ser que la expresión de SGLT2 disminuye a medida que la célula pasa de progenitor a endotelio maduro. A partir de estos resultados, los investigadores creen que el inhibidor de SGLT2 será efectivo en los progenitores y no en el endotelio maduro. Por lo tanto, los investigadores plantean la hipótesis de que las células CD34+ serán un biomarcador ideal para estudiar el efecto del fármaco. Es posible que Cana, al bloquear los receptores SGLT2, pueda influir en otros receptores de la superficie celular CD34+, incluidos otros transportadores de glucosa, e influir en su función (lo más importante, la migración). Si un medicamento en particular influye positivamente en la migración de células madre/progenitoras, entonces ese medicamento puede influir positivamente en la disfunción endotelial y las complicaciones vasculares de la diabetes. Los investigadores están particularmente interesados ​​en notar el efecto de Canagliflozin, un inhibidor de SGLT2 en otros transportadores de glucosa como GLUT 1 y 4 mientras observan SGLT 1 y 2 en células CD34+. Será útil discernir estos efectos, particularmente cuando la elección de medicamentos orales para la diabetes en una población con diabetes tipo 2 se limita prácticamente a la metformina, los inhibidores de DPP4 y los inhibidores de SGLT2. Los investigadores planean investigar el efecto de Cana en las células CD34+, en un estudio de comparación con placebo. Los investigadores planean reclutar sujetos con diabetes tipo 2 con las siguientes características: 1) sobrepeso, obesidad leve y moderada (IMC=25,0-39,9); 2) individuos con diabetes tipo 2 temprana (≤15 años) con control inadecuado, HbA1C= 7.0 a 10.0%, en metformina (1-2 gramos/día) 3) sin antecedentes o presencia de complicación macrovascular y ERC no superior al estadio 2. Los sujetos recibirán metformina según la ADA, la metformina es la primera línea de atención junto con la modificación del estilo de vida. Si bien la metformina por sí sola puede afectar los biomarcadores inflamatorios, el efecto es mínimo en el mejor de los casos, particularmente en presencia de ERC y disfunción endotelial. Además, tanto el grupo de placebo como el de cana tomarán metformina.

Los investigadores reclutarán un total de 40 pacientes (20 individuos/por grupo) con una tasa de abandono de aproximadamente el 20 % durante dos años y los investigadores esperan retener a 32 individuos (16/grupo). Los individuos de cada grupo serán emparejados por sexo, edad y raza. Los participantes serán evaluados al inicio (semana 0) ya los 2 y 4 meses de ingesta del fármaco.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

34

Fase

  • Fase 4

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Estados Unidos, 20037
        • The George Washington University Medical Faculty Associates

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

30 años a 70 años (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Edad 30-70 años
  • Actualmente tratado con cualquier combinación de las siguientes terapias antidiabéticas: metformina (1-2 gramos), insulina, agonistas de GLP-1, un inhibidor de DPP-IV o sulfonilureas
  • Hemoglobina A1C (HbA1C) entre 7,0% y 10,0%
  • Índice de Masa Corporal (IMC) entre 25 y 39,9 kg/m^2 (ambos inclusive)

Criterio de exclusión:

  • Diabetes tipo 1
  • Antecedentes de coma hiperosmolar no cetósico
  • Antecedentes de cetoacidosis diabética en los últimos 3 meses
  • CBC anormal que el médico considera inseguro para inscribir o hematocrito bajo (<28 UNIDADES).
  • Historia de pancreatitis
  • Antecedentes de cetoacidosis diabética en los últimos 3 meses
  • Antecedentes de cáncer (excepto carcinoma de células basales y cáncer que está curado o no activo o en tratamiento en los últimos 5 años)
  • Ataque cardíaco o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses posteriores a la selección
  • Enfermedad coronaria y/o vascular periférica clínicamente significativa que sería insegura para inscribirse en el estudio.
  • Inicio de uso de estatinas o cambio de dosis en los últimos 3 meses
  • ERC Estadios 3,4 y 5
  • Uso de medicamentos antidiabéticos orales o inyectables distintos de cualquier combinación de las siguientes terapias antidiabéticas: metformina (1-2 gramos), insulina, agonistas de GLP-1, un inhibidor de DPP-IV o sulfonilureas actualmente o en el pasado 1 mes.
  • Uso constante de medicamentos esteroides a largo plazo (orales, inhalados, inyectados) en los últimos 3 meses
  • Enfermedad inflamatoria no controlada o uso crónico actual de medicamentos antiinflamatorios en los últimos 3 meses. **Esto será juzgado caso por caso por el PI**
  • Dispositivos implantados (p. ej., marcapasos) que pueden interactuar con la báscula de composición corporal
  • Presión arterial sistólica no tratada > 150 mmHg y presión arterial diastólica > 90 mmHg
  • Heridas activas o cirugía reciente en los últimos 3 meses
  • Hiper/hipotiroidismo no tratado

Hallazgos de pruebas físicas y de laboratorio:

  • Enfermedad hepática preexistente y/o ALT y AST >2.5X's UNL
  • Niveles de creatinina sérica ≥2.0
  • CrCl estimado < 60 ml/min (medido por el valor de eGFR)
  • Triglicéridos >450 mg/dL

Alergias y reacciones adversas a medicamentos:

  • Sujetos con antecedentes de cualquier reacción de hipersensibilidad grave a Cana u otro inhibidor de SGLT2.

Sexo y estado reproductivo:

  • Las mujeres en edad reproductiva se incluirán en el estudio, pero se les alentará a usar un método anticonceptivo para evitar el embarazo dentro de las 16 semanas de duración del estudio.
  • Se excluirán las mujeres embarazadas o en período de lactancia.

Otros criterios de exclusión:

  • Prisioneros o sujetos que son encarcelados contra su voluntad.
  • Sujetos que son detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (por ejemplo, una enfermedad infecciosa).
  • Pacientes que son fumadores activos
  • Pacientes que están embarazadas
  • Mujeres en lactancia
  • Se excluirán las mujeres posmenopáusicas que están en terapia de reemplazo hormonal con estrógenos.
  • Se permitirá la participación de pacientes con dosis bajas de anticonceptivos orales, ya que estas formulaciones contienen cantidades muy bajas de estrógenos.
  • Los criterios de elegibilidad para este estudio se han considerado cuidadosamente para garantizar la seguridad de los sujetos del estudio y para garantizar que los resultados del estudio se puedan utilizar. Es imperativo que los sujetos cumplan con todos los criterios de elegibilidad.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Doble

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Comparador activo: Brazo activo
100 mg de canagliflozina durante 16 semanas
Droga: Canagliflozina
100 miligramos
Otros nombres:
  • INVOKANA
Comparador de placebos: Brazo de placebo
Placebo durante 16 semanas
Droga: Placebo
1 comprimido al día durante 16 semanas

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Expresión génica y cambio de función de las células progenitoras endoteliales CD34+ (expresión de proteínas)
Periodo de tiempo: 16 semanas posteriores al tratamiento con canagliflozina informado
Determinar si 4 meses de canagliflozina modifican el número de células CD34+, la expresión génica y la función de migración. Los investigadores obtendrán un total de aproximadamente 95 ml de sangre periférica por visita. De estos 95 mL, 60-70 mL se utilizarán para obtener células CD34+ de la población de células mononucleares (MNC) y 25-35 mL para bioquímica y ensayos ELISA de plasma. MNC se obtendrá de sangre completa de manera similar a los protocolos descritos anteriormente [13,14]. Las multinacionales se someterán a una columna de perlas magnéticas CD34 para obtener células CD34+ (Miltenyi Biotec). La pureza de las células CD34+, posterior a la clasificación, suele ser superior al 90 %, lo que debe verificarse mediante análisis FACS.
16 semanas posteriores al tratamiento con canagliflozina informado
Expresión génica y cambio de función de las células progenitoras endoteliales CD34+ (porcentajes de células)
Periodo de tiempo: 16 semanas posteriores al tratamiento con canagliflozina informado
Determinar si 4 meses de canagliflozina modifican el número de células CD34+, la expresión génica y la función de migración. Los investigadores obtendrán un total de aproximadamente 95 ml de sangre periférica por visita. De estos 95 mL, 60-70 mL se utilizarán para obtener células CD34+ de la población de células mononucleares (MNC) y 25-35 mL para bioquímica y ensayos ELISA de plasma. MNC se obtendrá de sangre completa de manera similar a los protocolos descritos anteriormente [13,14]. Las multinacionales se someterán a una columna de perlas magnéticas CD34 para obtener células CD34+ (Miltenyi Biotec). La pureza de las células CD34+, posterior a la clasificación, suele ser superior al 90 %, lo que debe verificarse mediante análisis FACS.
16 semanas posteriores al tratamiento con canagliflozina informado
Expresión génica y cambio de función de las células progenitoras endoteliales CD34+ (recuentos de células)
Periodo de tiempo: 16 semanas posteriores al tratamiento con canagliflozina informado
Determinar si 4 meses de canagliflozina modifican el número de células CD34+, la expresión génica y la función de migración. Los investigadores obtendrán un total de aproximadamente 95 ml de sangre periférica por visita. De estos 95 mL, 60-70 mL se utilizarán para obtener células CD34+ de la población de células mononucleares (MNC) y 25-35 mL para bioquímica y ensayos ELISA de plasma. MNC se obtendrá de sangre completa de manera similar a los protocolos descritos anteriormente [13,14]. Las multinacionales se someterán a una columna de perlas magnéticas CD34 para obtener células CD34+ (Miltenyi Biotec). La pureza de las células CD34+, posterior a la clasificación, suele ser superior al 90 %, lo que debe verificarse mediante análisis FACS.
16 semanas posteriores al tratamiento con canagliflozina informado
Expresión génica y cambio de función de las células progenitoras endoteliales CD34+ (proliferación celular)
Periodo de tiempo: 16 semanas posteriores al tratamiento con canagliflozina informado
Determinar si 4 meses de canagliflozina modifican el número de células CD34+, la expresión génica y la función de migración. Los investigadores obtendrán un total de aproximadamente 95 ml de sangre periférica por visita. De estos 95 mL, 60-70 mL se utilizarán para obtener células CD34+ de la población de células mononucleares (MNC) y 25-35 mL para bioquímica y ensayos ELISA de plasma. MNC se obtendrá de sangre completa de manera similar a los protocolos descritos anteriormente [13,14]. Las multinacionales se someterán a una columna de perlas magnéticas CD34 para obtener células CD34+ (Miltenyi Biotec). La pureza de las células CD34+, posterior a la clasificación, suele ser superior al 90 %, lo que debe verificarse mediante análisis FACS.
16 semanas posteriores al tratamiento con canagliflozina informado

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Marcadores inflamatorios endoteliales séricos (1)
Periodo de tiempo: medido a las 8 y 16 (informadas) semanas después del tratamiento
IL-6 y TNF-alfa
medido a las 8 y 16 (informadas) semanas después del tratamiento
Perfil de lípidos en ayunas
Periodo de tiempo: 16 semanas posteriores al tratamiento con canagliflozina informado (también medido a las 8 semanas)
Medido a partir de un panel de lípidos en sangre sérica: colesterol y cuerpos cetónicos séricos
16 semanas posteriores al tratamiento con canagliflozina informado (también medido a las 8 semanas)
Control glucémico (HbA1C)
Periodo de tiempo: 16 semanas posteriores al tratamiento con canagliflozina informado
Según lo determinado por los valores de HbA1C
16 semanas posteriores al tratamiento con canagliflozina informado
IMC
Periodo de tiempo: 16 semanas después del tratamiento con canagliflozina
Determinado como el peso en kg dividido por la altura en metros al cuadrado
16 semanas después del tratamiento con canagliflozina
Tasa metabólica en reposo (RMR)
Periodo de tiempo: 16 semanas después del tratamiento con canagliflozina
Uso de la máquina ReeVue (marca registrada), con o sin terapia con inhibidores de SGLT2 para determinar si Cana tiene algún efecto sobre la RMR. Otros ensayos relacionados han mostrado pérdida de peso, pero no se ha estudiado el efecto sobre la tasa metabólica.
16 semanas después del tratamiento con canagliflozina
Velocidad de onda de pulso
Periodo de tiempo: 16 semanas posteriores al tratamiento con canagliflozina informado (también medido a las 8 semanas)
Salud de los vasos evaluada mediante el uso de tonometría arterial con el sistema SphygmoCor CP de ATCOR.
16 semanas posteriores al tratamiento con canagliflozina informado (también medido a las 8 semanas)
Marcadores inflamatorios endoteliales séricos (2)
Periodo de tiempo: medido a las 8 y 16 (informadas) semanas después del tratamiento
Proteína C reactiva altamente selectiva (hs-CRP)
medido a las 8 y 16 (informadas) semanas después del tratamiento
Control Glicémico
Periodo de tiempo: 16 semanas posteriores al tratamiento con canagliflozina informado
Medido a partir de los valores de glucosa en sangre (en ayunas) durante la visita
16 semanas posteriores al tratamiento con canagliflozina informado
Porcentaje de grasa corporal
Periodo de tiempo: 16 semanas después del tratamiento con canagliflozina
Medido con una báscula de composición corporal Tanita
16 semanas después del tratamiento con canagliflozina
Índice de aumento (análisis de onda de pulso)
Periodo de tiempo: 16 semanas posteriores al tratamiento con canagliflozina informado (también medido a las 8 semanas)
Salud de los vasos evaluada mediante tonometría arterial con el sistema SphygmoCor CP de ATCOR. Los valores más altos generalmente se correlacionan con un mayor riesgo cardiovascular.
16 semanas posteriores al tratamiento con canagliflozina informado (también medido a las 8 semanas)
Marcadores de función renal
Periodo de tiempo: 16 semanas posteriores al tratamiento con canagliflozina informado
Aclaramiento de creatinina y función renal medidos a partir de resultados compilados de una muestra de orina y análisis de sangre
16 semanas posteriores al tratamiento con canagliflozina informado
Creatinina (Orina)
Periodo de tiempo: 16 semanas posteriores al tratamiento con canagliflozina informado
Aclaramiento de creatinina y función renal medidos a partir de resultados compilados de una muestra de orina y análisis de sangre
16 semanas posteriores al tratamiento con canagliflozina informado
Microalbúmina
Periodo de tiempo: 16 semanas posteriores al tratamiento con canagliflozina informado
Aclaramiento de creatinina y función renal medidos a partir de resultados compilados de una muestra de orina y análisis de sangre
16 semanas posteriores al tratamiento con canagliflozina informado
eGFR
Periodo de tiempo: 16 semanas posteriores al tratamiento con canagliflozina informado
Aclaramiento de creatinina y función renal medidos a partir de resultados compilados de una muestra de orina y análisis de sangre
16 semanas posteriores al tratamiento con canagliflozina informado

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

George Washington University

Colaboradores

Janssen Scientific Affairs, LLC

Investigadores

  • Investigador principal: Sabyasachi Sen, MD, PhD, Medical Faculty Associates

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

1 de noviembre de 2016

Finalización primaria (Actual)

1 de enero de 2020

Finalización del estudio (Actual)

1 de septiembre de 2020

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

6 de octubre de 2016

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

11 de noviembre de 2016

Publicado por primera vez (Estimar)

16 de noviembre de 2016

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Estimar)

7 de diciembre de 2022

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

10 de noviembre de 2022

Última verificación

1 de noviembre de 2022

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • GW-CANA-081635

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

No

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

producto fabricado y exportado desde los EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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