Role kanagliflozinu na CD34+ buňkách u pacientů s diabetem 2. typu

Diabetes postihuje více než 11 % dospělých ve Spojených státech a předpokládá se, že se do roku 2025 téměř zdvojnásobí. Jak diabetes, tak obezita jsou spojeny s endoteliální dysfunkcí, oxidačním stresem, zánětem endoteliálních buněk, kardiovaskulárními protrombotickými stavy a jsou nejčastějšími příčinami onemocnění ledvin. Použití inhibitoru sodík-glukóza vázaného transportéru (SGLT-2) se ukázalo jako slibné pro zlepšení kontroly glykémie, redukci hmotnosti, hypertenze a dokonce změny v cirkulujícím systému Renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) a oxidu dusnatého (NO). Není však jasné, zda tato skupina léků má nějaký účinek na modifikaci rizika kardiovaskulárního onemocnění (CVD) nebo na endotel nebo endoteliální progenitorové buňky jako náhradu za ukazatel kardiovaskulárního a renálního rizika.

Výzkumníci již dříve prokázali, že buňky CD34+, pocházející z periferní krve, mohou působit jako buněčný biomarker, který je spolehlivější než markery založené na séru pro odhad rizika CVD. Zánětlivé markery na bázi séra nejsou užitečné, dokud není endotel již poškozený a zanícený. Změna takových biomarkerů na séru trvá několik měsíců a neposkytují žádné preventivní a předvídatelné informace o tom, zda konkrétní lék může ovlivnit budoucí endotel. To je důvod, proč je studium progenitorů endotelu klíčové. V předchozí studii vyšetřovatelů na populaci s prediabetem s intervencí aerobního cvičení výzkumníci prokázali, že buňky CD34+ reagují na změnu v terapii nebo intervenci během 2-4 týdnů a mohou být použity jako spolehlivý buněčný bio-nezaložený na séru. popisovač. CD34+ buňky nebo endoteliální progenitorové buňky byly klinicky použity ke zlepšení kolaterálního oběhu a byly rozsáhle studovány jako robustní kardiovaskulární biomarker. Studium CD34+ buněk u pacientů s nebo bez kanagliflozinu (Cana) proto může poskytnout zásadní informace o medikaci a jejím účinku na endotel. To je zvláště důležité, protože další inhibitor SGLT2 Empagliflozin prokázal nesrovnatelné pozitivní kardiovaskulární účinky s perorálním hypoglykemickým přípravkem. Samozřejmě vyvstává otázka, zda je tento účinek klinické studie sekundární k účinku glukózy nebo přímému účinku inhibitoru SGLT2 na endotel.

V lidských buňkách bylo identifikováno více glukózových transportérů, mezi něž patří GLUT, SGLT a dokonce chuťové receptory (jako TLR2 a TLR3). Výzkumníci vědí, že transportéry SGLT jsou přítomny v tubulárních buňkách a blokování SGLT2 v těchto buňkách je jednoznačně prospěšné. Informace o glukózovém transportéru v kmenových nebo progenitorových buňkách jsou téměř nulové. V naší laboratoři výzkumníci prokázali přítomnost GLUT1, SGLT a TLR3 na buňkách CD34+. Výzkumníci také prokázali, že hyperglykémie je toxická pro CD34+ buňky, více než CD31+ pozitivní zralé endoteliální buňky. Vyšetřovatelé předpokládají, že blokování SGLT2 v buňkách CD34+ bude spíše prospěšné než škodlivé. Pokud jde o vychytávání glukózy v CD34+ buňkách, měly by být dostatečné jiné transportéry glukózy, ve skutečnosti může být menší množství glukózy vstupující do hyperglykemického prostředí (pacienti s DM 2. typu) méně prozánětlivé a méně proapoptotické.

Naše předběžná data naznačují, že exprese genu mRNA jak SGLT1, tak SGLT2 je zaznamenána na lidských CD34+ buňkách, avšak pouze exprese genu SGLT2 mRNA je v lidských CD34+ buňkách v přítomnosti hyperglykémie (20 mM glukózy) up-regulována několikanásobně. Neprimární komerčně získaný lidský endotel (HUVEC) však nevykazují podobné výsledky. Vysvětlením by mohlo být snížení exprese SGLT2 při přechodu buňky z progenitoru na zralý endotel. Z těchto výsledků vědci věří, že inhibitor SGLT2 bude účinný na progenitory a ne na zralý endotel. Vyšetřovatelé proto předpokládají, že CD34+ buňky budou ideálním biomarkerem pro studium účinku léku. Je možné, že Cana blokováním SGLT2 receptorů může ovlivnit další CD34+ buněčné povrchové receptory včetně jiných glukózových transportérů a ovlivnit její funkci (zejména migraci). Pokud konkrétní lék pozitivně ovlivňuje migraci kmenových/progenitorových buněk, pak tento lék může pozitivně ovlivnit endoteliální dysfunkci a vaskulární komplikace diabetu. Vyšetřovatelé se zvláště zajímají o účinek kanagliflozinu, inhibitoru SGLT2 na jiné transportéry glukózy, jako je GLUT 1 a 4, zatímco sledují SGLT 1 a 2 na buňkách CD34+. Bude užitečné rozpoznat tyto účinky zejména tehdy, když je výběr perorální diabetické medikace u populace s diabetem 2. typu prakticky omezen na metformin, inhibitory DPP4 a inhibitory SGLT2. Vyšetřovatelé plánují prozkoumat účinek Cana na buňky CD34+ ve studii s placebem. Výzkumníci plánují nábor subjektů s diabetem 2. typu s následujícími charakteristikami: 1) nadváha, mírná a středně obézní (BMI=25,0-39,9); 2) jedinci s časným diabetem 2. typu (≤ 15 let) s nedostatečnou kontrolou, HbA1C= 7,0 až 10,0 %, na metforminu (1–2 gramy/den) 3) bez anamnézy nebo přítomnosti makrovaskulárních komplikací a CKD ne vyšší než ve stádiu 2. Subjekty budou užívat Metformin podle ADA, Metformin je 1. linií péče spolu s úpravou životního stylu. Zatímco samotný metformin může ovlivnit zánětlivé biomarkery, účinek je přinejlepším minimální, zvláště v přítomnosti CKD a endoteliální dysfunkce. Také placebo i cana skupina budou užívat metformin.

Vyšetřovatelé přijmou celkem 40 pacientů (20 jednotlivců/skupina) s přibližně 20% mírou opuštění během dvou let a vědci doufají, že udrží 32 jedinců (16/skupinu). Jednotlivci v každé skupině budou odpovídat pohlaví, věku a rase. Účastníci budou hodnoceni na začátku (týden 0) a po 2 a 4 měsících užívání léku.