Rolle von Canagliflozin auf CD34+-Zellen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes

Diabetes betrifft mehr als 11 % der Erwachsenen in den Vereinigten Staaten und es wird prognostiziert, dass sich diese Zahl bis 2025 fast verdoppeln wird. Sowohl Diabetes als auch Fettleibigkeit sind mit Endotheldysfunktion, oxidativem Stress, Endothelzellentzündung, kardiovaskulären prothrombotischen Zuständen verbunden und sind die häufigsten Ursachen für Nierenerkrankungen. Die Verwendung eines Sodium-Glucose Linked Transporter (SGLT-2)-Inhibitors hat sich als vielversprechend bei der Verbesserung der glykämischen Kontrolle, der Gewichtsreduktion, des Bluthochdrucks und sogar der Veränderungen des zirkulierenden Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) und des Stickoxids (NO) erwiesen. Ob diese Gruppe von Arzneimitteln jedoch eine Wirkung auf die Risikomodifikation von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) oder auf Endothel oder endotheliale Vorläuferzellen als Ersatz für das Ergebnis des kardiovaskulären und renalen Risikos hat, ist unklar.

Die Forscher haben zuvor gezeigt, dass aus peripherem Blut gewonnene CD34+-Zellen als zellulärer Biomarker fungieren können, der zuverlässiger ist als Serum-basierte Marker für die CVD-Risikoabschätzung. Auf Serum basierende Entzündungsmarker sind nicht nützlich, bis das Endothel bereits geschädigt und entzündet ist. Es dauert mehrere Monate, bis sich solche auf Serum basierenden Biomarker ändern, und sie geben keine präventiven und vorhersagbaren Informationen darüber, ob ein bestimmtes Medikament zukünftiges Endothelium beeinflussen könnte. Aus diesem Grund ist die Untersuchung von Endothel-Vorläufern von entscheidender Bedeutung. In einer früheren Studie der Forscher an einer Prädiabetes-Population mit einer Aerobic-Übungsintervention haben die Forscher gezeigt, dass CD34+-Zellen innerhalb von 2-4 Wochen auf eine Änderung der Therapie oder Intervention ansprechen und als zuverlässiges nicht auf Serum basierendes zelluläres Bio- Marker. CD34+-Zellen oder endotheliale Vorläuferzellen wurden klinisch verwendet, um die Kollateralzirkulation zu verbessern, und wurden ausgiebig als robuster kardiovaskulärer Biomarker untersucht. Daher kann die Untersuchung von CD34+-Zellen bei Patienten mit oder ohne Canagliflozin (Cana) wichtige Informationen über das Medikament und seine Wirkung auf das Endothel geben. Dies ist besonders wichtig, da ein anderer SGLT2-Hemmer, Empagliflozin, beispiellose positive kardiovaskuläre Wirkungen mit einem oralen hypoglykämischen Mittel gezeigt hat. Natürlich stellt sich die Frage, ob dieser klinische Studieneffekt sekundär zum Glukoseeffekt oder zum direkten Effekt des SGLT2-Inhibitors auf das Endothel ist.

In menschlichen Zellen wurden mehrere Glukosetransporter identifiziert, darunter GLUTs, SGLTs und sogar Geschmacksrezeptoren (wie TLR2 und TLR3). Die Forscher wissen, dass SGLT-Transporter in tubulären Zellen vorhanden sind, und dass die Blockierung von SGLT2 in diesen Zellen eindeutig von Vorteil ist. Informationen über Glukosetransporter in Stamm- oder Vorläuferzellen sind nahezu null. In unserem Labor haben die Forscher das Vorhandensein von GLUT1, SGLTs und TLR3 auf CD34+-Zellen nachgewiesen. Die Forscher haben auch gezeigt, dass Hyperglykämie für CD34+-Zellen toxisch ist, mehr als für CD31+-positive reife Endothelzellen. Die Forscher gehen davon aus, dass die Blockierung von SGLT2 in CD34+-Zellen eher vorteilhaft als schädlich sein wird. In Bezug auf die Glukoseaufnahme in CD34+-Zellen sollten andere Glukosetransporter ausreichend sein, tatsächlich kann eine geringere Menge an Glukoseeintrag in einem hyperglykämischen Milieu (Typ-2-DM-Patienten) weniger pro-inflammatorisch und weniger pro-apoptotisch sein.

Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass die mRNA-Genexpression sowohl von SGLT1 als auch von SGLT2 auf menschlichen CD34+-Zellen festgestellt wird, jedoch wird nur die SGLT2-mRNA-Genexpression in menschlichen CD34+-Zellen in Gegenwart von Hyperglykämie (20 mM Glukose) um ein Vielfaches hochreguliert. Jedoch zeigen nicht primäres kommerziell erworbenes menschliches Endothel (HUVEC) keine ähnlichen Ergebnisse. Eine Erklärung könnte sein, dass die SGLT2-Expression abnimmt, wenn die Zelle vom Vorläufer zum reifen Endothel übergeht. Aufgrund dieser Ergebnisse gehen die Forscher davon aus, dass der SGLT2-Inhibitor bei Vorläufern und nicht bei reifem Endothel wirksam sein wird. Die Forscher gehen daher davon aus, dass CD34+-Zellen ein idealer Biomarker sind, um die Wirkung des Medikaments zu untersuchen. Es ist möglich, dass Cana durch die Blockierung von SGLT2-Rezeptoren andere CD34+-Zelloberflächenrezeptoren, einschließlich anderer Glukosetransporter, beeinflusst und ihre Funktion (vor allem die Migration) beeinflusst. Wenn ein bestimmtes Medikament die Migration von Stamm-/Vorläuferzellen positiv beeinflusst, kann dieses Medikament die endotheliale Dysfunktion und vaskuläre Komplikationen von Diabetes positiv beeinflussen. Die Forscher sind besonders an der Wirkung von Canagliflozin, einem SGLT2-Hemmer, auf andere Glukosetransporter wie GLUT 1 und 4 interessiert, während sie SGLT 1 und 2 auf CD34+-Zellen betrachten. Es ist hilfreich, diese Wirkungen zu erkennen, insbesondere wenn die Wahl der oralen Diabetesmedikation in einer Population mit Typ-2-Diabetes praktisch auf Metformin, DPP4-Inhibitoren und SGLT2-Inhibitoren beschränkt ist. Die Forscher planen, die Wirkung von Cana auf CD34+-Zellen in einer placeboabgeglichenen Studie zu untersuchen. Die Forscher planen, Probanden mit Typ-2-Diabetes mit den folgenden Merkmalen zu rekrutieren: 1) übergewichtig, leicht und mäßig fettleibig (BMI = 25,0–39,9); 2) Personen mit Typ-2-Diabetes im Frühstadium (≤15 Jahre) mit unzureichender Kontrolle, HbA1C = 7,0 bis 10,0 %, auf Metformin (1-2 Gramm/Tag) 3) ohne Vorgeschichte oder Vorhandensein von makrovaskulären Komplikationen und CNE nicht höher als im Stadium 2. Die Probanden werden Metformin gemäß ADA erhalten, Metformin ist die erste Behandlungslinie zusammen mit der Änderung des Lebensstils. Während Metformin allein entzündliche Biomarker beeinflussen kann, ist die Wirkung bestenfalls minimal, insbesondere bei Vorhandensein von CKD und endothelialer Dysfunktion. Außerdem werden sowohl Placebo als auch die Cana-Gruppe Metformin einnehmen.

Die Forscher werden insgesamt 40 Patienten (20 Personen/pro Gruppe) mit einer Abbruchrate von ungefähr 20 % über zwei Jahre rekrutieren, und die Forscher hoffen, 32 Personen (16/Gruppe) zu behalten. Die Personen in jeder Gruppe werden nach Geschlecht, Alter und Rasse abgeglichen. Die Teilnehmer werden zu Studienbeginn (Woche 0) sowie nach 2 und 4 Monaten der Medikamenteneinnahme beurteilt.