Tutkimus, jossa arvioidaan pembrolitsumabin lisäämistä Radium-223:een mCRPC:ssä

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti vahvistettu eturauhasen adenokarsinooma

• Kastraatioresistentti eturauhassyöpä vaatii seuraavat 3 kriteeriä:

  • Eteneminen kirurgisen kastraation tai GnRH-agonistin tai -antagonistin käytön jälkeen
  • Kastroitunut testosteronitaso (
  • Eturauhassyövän eteneminen dokumentoituna PSA:n nousulla tai luun etenemisellä PCWG2:n mukaisesti
• Aikaisempien hoitojen määrää ei ole rajoitettu
• Metastaattinen sairaus luukuvauksella
• Ikä ≥18 vuotta
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1

• Ole valmis suorittamaan luumetastaasin ydin- tai leikkausbiopsia ennen tutkimuslääkkeen aloittamista kasvainkudokselle. Uusi ote määritellään näytteeksi, joka on otettu enintään 12 viikkoa (84 päivää) ennen hoidon aloittamista päivänä 1. Luubiopsia on voitu tehdä ennen seulontaa; Luuetäpesäkkeiden arkistointinäytteet ovat sallittuja, jos ne tehdään muuhun tarkoitukseen ja niitä on saatavilla.

  - Jos biopsia ei ole diagnostinen, potilaalle on tehtävä uusi biopsia todisteena kasvainkudoksesta patologian tarkastelun avulla. Kelpoisuus edellyttää todistetta kasvainnäytteestä.

• Ole valmis suorittamaan toisen ydin- tai leikkausbiopsian luumetastaasista hoidon aikana (noin 8 viikon tutkimushoidon jälkeen tai 2 radium-223-annoksen jälkeen, jos viivästyksiä on esiintynyt).
• Osoita riittävä elimen toiminta alla määritellyllä tavalla. Kaikki kelpoisuusseulontalaboratoriot tulee suorittaa 30 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista.

• Hematologinen

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500 /mcL
  • Verihiutaleet ≥ 100 000 / mcl
  • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl tai ≥ 5,6 mmol/L; verensiirrot sallittu

• Munuaiset

  --Seerumin kreatiniini TAI Mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (GFR:ää voidaan käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijasta) ≤ 1,5 X laitoksen normaalin yläraja (ULN) TAI

  ≥30 ml/min koehenkilölle, jonka kreatiniiniarvot > 1,5 x laitoksen ULN

• Maksa

  • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 X laitoksen ULN TAI suora bilirubiini ≤ laitoksen ULN henkilöillä, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 laitoksen ULN
  • AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤ 2,5 X laitoksen ULN
  • Albumiini > 2,5 mg/dl

• Koagulaatio

  -- Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 X laitoksen ULN, ellei kohde saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on terapeuttisella alueella antikoagulanttien aiotun käytön mukaan

  • Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 x laitoksen ULN, ellei kohde saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella
  • Kreatiniinipuhdistuma tulee laskea laitoksen standardien mukaan.
• Radium-223:n ja pembrolitsumabin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä. Erityisesti heidän on suostuttava käyttämään kondomia (myös miehillä, joilla on vasektomia) ja muulla tehokkaalla ehkäisymenetelmällä, jos hän harrastaa seksiä hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa, tai suostuttava käyttämään kondomia, jos hän harrastaa seksiä raskaana olevan naisen kanssa. tutkimuslääkkeen aikana ja 120 päivää (4 kuukautta) viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Heidän on myös suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä tutkimuksen aikana ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen saamisen jälkeen.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

• Patologia, joka vastaa suurimmalla osalla näytteistä, joilla on eturauhasen pienisolusyöpä (eturauhassyöpä, jolla on muita neuroendokriinisia piirteitä, on hyväksyttävä).
• Aiempi käsittely radium-223:lla
• Aiempi hoito PD-1-, PD-L1- tai PD-L2-salpaavalla hoidolla
• Todisteet solmukudoksen sairaudesta, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 15 mm lyhyellä akselilla, koska nämä havainnot koskevat metastaaseja, joita ei kohdennettaisi pelkällä radium-223:lla (käsivarsi B). Kuitenkin imusolmukkeet, joiden lyhyen akselin mitat ovat 1,5–3 cm ja jotka eivät ole suurentuneet enempää kuin 5 mm (lukijan vaihtelun huomioon ottamiseksi) viimeisen 6 kuukauden aikana ja jotka eivät aiheuta oireita, aiheuta tukkeutumista tai tutkijan mielestä aiheuttavat mahdollisten rakenteiden tukkeutumisen vaara sallitaan.

• Keuhkojen kyhmyt > 10 mm

  -> 10 mm:n keuhkokyhmyt, jotka ovat olleet stabiileja yli 6 kuukautta ja jotka eivät ole selvästi metastaattinen sairaus hoitavan tutkijan mukaan, ovat sallittuja

• Luumetastaasien pehmytkudoskomponentit ≥ 1,0 cm pisimmällä akselilla

  -- Luuetastaasien alle 1,0 cm:n pehmytkudoskomponentit, jotka ovat olleet stabiileja yli 6 kuukautta (ei saa olla suurentuneet > 5 mm) ovat sallittuja

• Pehmytkudosvauriot ≥ 1,0 cm pisimmällä akselilla

  - Pehmytkudosvauriot < 1,0 cm, jotka ovat pysyneet stabiilina > 6 kuukautta (ei saa olla suurentuneet > 5 mm) ovat sallittuja.

• Jos eturauhasen primaarinen sairaus on olemassa, sen on oltava vakaa > 6 kuukautta (määritelty kasvuttomaksi > 5 mm)
• Todisteet paikallisesta uusiutumisesta eturauhassängyssä
• Todisteet maksametastaaseista tai sisäelinten sairaudesta
• Hänellä on diagnoosi immuunipuutos
• Systeeminen steroidihoito tai jokin muu immunosuppressiivinen hoito 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoidon annosta. Potilaat, jotka ovat saaneet akuutteja, pieniannoksisia, systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä (esim. rajoitettu pieniannoksinen deksametasoni pahoinvointiin, useita annoksia varjoaineallergiaan), voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, eivätkä he vaadi 7 päivän huuhtelua.
• Hänellä on tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis)
• Hänellä on ollut syövän vastainen monoklonaalinen vasta-aine (mAb) 4 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1 tai joka ei ole toipunut (eli ≤ aste 1 tai lähtötilanteessa) yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista.
• Hän on saanut aiempaa systeemistä hoitoa (poikkeus: GnRH-agonisti tai -antagonisti) tai sädehoitoa eturauhassyövän hoitoon 2 viikon aikana ennen tutkimuspäivää 1. Eturauhassyövän aiemman systeemisen tai sädehoidon viimeisestä annoksesta on oltava vähintään 2 viikon huuhtoutumisjakso ennen tutkimushoidon päivää 1 (mukaan lukien ei-steroidiset antiandrogeenit). Seulonta voidaan aloittaa tämän pesuikkunan aikana.

• Kaikki potilaat, jotka eivät ole toipuneet (eli ≤ 1. asteen tai lähtötilanteessa) aiemmin annetun systeemisen lääkkeen tai sädehoidon aiheuttamista haittatapahtumista.

  • Poikkeukset: Koehenkilöt, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, kuumat aallot tai verenpainetauti, voivat olla kelvollisia tutkimukseen, jos kaikki muut kelpoisuuskriteerit täyttyvät.
  • Muut toksisuus tai komplikaatiot, joita hoitava tutkija ei pidä kliinisesti merkittävinä (esim. aiemmasta eturauhasen poistosta johtuva virtsankarkailu)
• Dietyylistilbestroli, estrogeenit, palmetto tai muut valmisteet, joilla tiedetään olevan mahdollisia endokriinisiä vaikutuksia eturauhassyöpään ja jotka on aloitettu viimeisten 8 viikon aikana, koska ne voivat vaikuttaa PSA-tasoihin tai vasteeseen. Nämä ovat sallittuja, jos potilas on ollut vakaalla annoksella vähintään 8 viikkoa ennen C1D1:tä.
• Muiden tutkimusaineiden vastaanottaminen
• Aiemmat allergiset reaktiot yhdisteille, joilla on samanlainen biologinen tai kemiallinen koostumus kuin pembrolitsumabi tai Radium-223
• Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä tai ihon okasolusyöpä, jolle on suunniteltu parantavaa hoitoa.
• Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettu aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä vähintään neljä viikkoa ennen ensimmäistä koehoitoannosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), heillä ei ole näyttöä uusista tai laajentuneista aivoista. etäpesäkkeitä, eivätkä he käytä steroideja vähintään 7 päivään ennen koehoitoa. Tämä poikkeus ei sisällä karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta, joka on poissuljettu kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta.
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona ja se on sallittu.
• Hänellä on tunnettu historia tai näyttöä aktiivisesta, ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta. Anamneesissa säteilykeuhkotulehdus, joka on oireeton ilman merkkejä aktiivisesta prosessista, on sallittu.
• hänellä on historiaa tai nykyistä näyttöä tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä tutkittavan osallistumista kokeeseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
• Hänellä on tunnettu historia ihmisen immuunikatoviruksesta (HIV) (HIV 1/2 -vasta-aineet). HIV-positiiviset osallistujat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska pembrolitsumabin kanssa voi olla farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Lisäksi näillä osallistujilla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla. Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan osallistujille, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa tarvittaessa.
• Hänellä on tunnettu aktiivinen B-hepatiitti (esim. HBsAg-reaktiivinen) tai C-hepatiitti (esim. HCV-RNA on havaittu).
• Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta.
• Huomautus: Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja. intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, jatkuva tai aktiivinen infektio, vaikea tai epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (määritelty New York Heart Associationin asteen II tai sitä korkeammaksi), valtimoiden tai laskimoiden tromboemboliset tapahtumat (esim. keuhkoembolia) , aivoverenkiertohäiriö mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset) tai kliinisesti merkittävät kammiorytmihäiriöt 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista; tai merkittävä verisuonisairaus (esim. aortan aneurysma, aortan dissektio), oireinen perifeerinen verisuonisairaus
• Todisteet QTc-ajan pidentymisestä, kuten QTcF > 470 ms
• Kyvyttömyys noudattaa tutkimus- ja/tai seurantamenettelyjä