在 mCRPC 中评估将 Pembrolizumab 添加到 Radium-223 中的研究

纳入标准：

• 经组织学证实的前列腺腺癌

• 去势抵抗性前列腺癌需要满足以下3个标准：

  • 手术去势后或使用 GnRH 激动剂或拮抗剂后进展
  • 阉割水平的睾丸激素（
  • 根据 PCWG2，通过 PSA 升高或骨进展记录的前列腺癌进展
• 既往疗法的数量没有限制
• 骨扫描转移性疾病
• 年龄≥18岁
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1

• 在研究药物开始用于肿瘤组织之前，愿意接受骨转移的核心或切除活检。 新获得的标本定义为在第 1 天开始治疗前 12 周（84 天）内获得的标本。可以在筛选前进行骨活检；如果用于其他目的且可用，则允许骨转移的档案标本。

  --如果活检无法诊断，则患者必须进行重复活检，作为病理学复核肿瘤组织的证据。 资格需要肿瘤标本证明。

• 愿意接受治疗中骨转移的第二次核心活检或切除活检（大约在研究治疗 8 周后，或者如果发生延误，则在 2 剂镭 223 后）。
• 证明如下定义的足够器官功能，所有资格筛选实验室应在治疗开始前 30 天内进行。

• 血液学

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,500 /mcL
  • 血小板 ≥ 100,000 / mcL
  • 血红蛋白 ≥ 9 g/dL 或 ≥ 5.6 mmol/L；允许输血

• 肾脏

  --血清肌酐或测量或计算的肌酐清除率（GFR 也可用于代替肌酐或 CrCl）≤ 1.5 X 机构正常上限 (ULN) 或

  肌酐水平 > 1.5 X 机构 ULN 的受试者≥30 mL/min

• 肝脏

  • 血清总胆红素 ≤ 1.5 X 机构 ULN 或直接胆红素 ≤ 机构 ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 机构 ULN 的受试者
  • AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 2.5 X 机构 ULN
  • 白蛋白 > 2.5 毫克/分升

• 凝血

  --国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) ≤1.5 X 机构 ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内

  • 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 X 机构 ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
  • 应根据机构标准计算肌酐清除率。
• 镭 223 和 pembrolizumab 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 为此，男性必须同意使用适当的避孕措施。 具体来说，如果他与有生育能力的女性发生性关系，他们必须同意使用避孕套（即使是接受过输精管切除术的男性）和另一种有效的节育方法，或者如果他与怀孕的女性发生性行为，他们必须同意使用避孕套在服用研究药物期间和最后一剂研究药物后 120 天（4 个月）。 他们还必须同意在研究期间和接受最后一剂研究药物后的 4 个月内不捐献精子。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 病理学与大多数患有前列腺小细胞癌的标本一致（可接受具有其他神经内分泌特征的前列腺癌）。
• 预先用镭 223 治疗
• 既往接受过 PD-1、PD-L1 或 PD-L2 阻断疗法
• 短轴大于或等于 15 毫米的淋巴结疾病的证据，因为这些发现涉及不能单独使用镭 223 靶向的转移（B 组）。 然而，短轴测量值在 1.5-3 厘米之间的淋巴结在过去 6 个月内没有扩大超过 5 毫米（考虑到读者的可变性）并且没有诱发症状、导致阻塞，或者研究者认为将允许任何结构即将发生阻塞的风险。

• 肺结节 >10 毫米

  -->10mm 的肺结节已稳定 >6 个月，并且根据治疗研究者的规定，不属于明确的转移性疾病是允许的

• 骨转移的软组织成分最长轴 ≥ 1.0 cm

  -- 骨转移的软组织成分 < 1.0 cm 且稳定 >6 个月（不得扩大 > 5mm）是允许的

• 软组织病变最长轴≥ 1.0 cm

  -- 允许软组织病变 < 1.0 cm，且稳定时间 > 6 个月（不得扩大 > 5mm）。

• 如果存在，前列腺的原发性疾病必须稳定 > 6 个月（定义为无生长 > 5mm）
• 前列腺床局部复发的证据
• 肝转移或内脏疾病的证据
• 有免疫缺陷的诊断
• 在第一次试验治疗前 7 天内接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。 接受过急性、低剂量、全身性免疫抑制药物（例如，有限的低剂量地塞米松治疗恶心，多剂量治疗造影剂过敏）的患者可以参加研究，不需要 7 天清除。
• 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）
• 在研究第 1 天之前的 4 周内曾使用过抗癌单克隆抗体 (mAb) 或未从 4 周前服用药物引起的不良事件中恢复（即，≤ 1 级或基线）。
• 在研究第 1 天之前的 2 周内曾接受过前列腺癌的全身治疗（例外：GnRH 激动剂或拮抗剂）或放射治疗。 在研究治疗（包括非甾体类抗雄激素）的第 1 天之前，从任何既往前列腺癌全身或放射治疗的最后一剂给药起，必须有至少 2 周的清除期。 筛选可能会在此清除窗口期间开始。

• 由于先前给予的全身性药物或放射治疗而导致的不良事件尚未恢复（即≤ 1 级或基线）的任何患者。

  • 例外：如果满足所有其他资格标准，患有 ≤ 2 级神经病变、潮热或高血压的受试者可能有资格参加研究。
  • 治疗研究者认为没有临床意义的其他毒性或并发症（例如，过去前列腺切除术引起的尿失禁）
• 己烯雌酚、雌激素、锯棕榈或其他已知可能对过去 8 周内开始使用的前列腺癌具有内分泌作用的制剂，因为它们可能会影响 PSA 水平或反应。 如果患者在 C1D1 之前已经服用稳定剂量至少 8 周，则允许使用这些药物。
• 接收其他研究药物
• 对与 pembrolizumab 或 Radium-223 具有相似生物或化学成分的化合物有过敏反应史
• 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括计划进行治愈性治疗的皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌。
• 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇。 此例外不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何都被排除在外。
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的。
• 有活动性非传染性肺炎的已知病史或任何证据。 允许有无症状且无活动过程迹象的放射性肺炎病史。
• 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
• 有人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体）的已知病史。 由于可能与 pembrolizumab 发生药代动力学相互作用，因此接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性参与者不符合条件。 此外，这些参与者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加。 当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的参与者进行适当的研究。
• 患有已知的活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA）。
• 在计划开始研究治疗后的 30 天内接受过活疫苗接种。
• 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、严重或不稳定心绞痛、心肌梗死、有症状的充血性心力衰竭（定义为纽约心脏协会 II 级或更高级别）、动脉或静脉血栓栓塞事件（例如肺栓塞） ，脑血管意外，包括短暂性脑缺血发作）或随机分组前 6 个月内有临床意义的室性心律失常；或重大血管疾病（例如，主动脉瘤、主动脉夹层）、有症状的外周血管疾病
• QTc 延长的证据定义为 QTcF > 470 ms
• 无法遵守研究和/或后续程序