Studio che valuta l'aggiunta di Pembrolizumab al radio-223 in mCRPC

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente

• Il cancro alla prostata resistente alla castrazione richiede i seguenti 3 criteri:

  • Progressione dopo castrazione chirurgica o con agonista o antagonista del GnRH
  • Un livello castrato di testosterone (
  • Progressione del cancro alla prostata documentata dall'aumento del PSA o dalla progressione ossea secondo PCWG2
• Non c'è limite al numero di terapie precedenti
• Malattia metastatica mediante scintigrafia ossea
• Età ≥18 anni
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1

• Essere disposto a sottoporsi a una biopsia centrale o escissionale di una metastasi ossea prima di iniziare lo studio del farmaco per il tessuto tumorale. Per neo-ottenuto si intende un campione prelevato fino a 12 settimane (84 giorni) prima dell'inizio del trattamento il Giorno 1. La biopsia ossea può essere stata eseguita prima dello screening; campioni d'archivio di metastasi ossee sono consentiti se realizzati per altri scopi e disponibili.

  --Se la biopsia non è diagnostica, il paziente deve sottoporsi a ripetere la biopsia come prova del tessuto tumorale mediante esame patologico. Per l'ammissibilità è richiesta la prova del campione di tumore.

• Essere disposti a sottoporsi a una seconda biopsia core o escissionale di una metastasi ossea in terapia (circa dopo 8 settimane di terapia in studio o dopo 2 dosi di radio-223 se si sono verificati ritardi).
• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito di seguito, tutti i laboratori di screening per l'idoneità devono essere eseguiti entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento.

• Ematologico

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500 /mcL
  • Piastrine ≥ 100.000/mcL
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L; consentite le trasfusioni

• Renale

  --Creatinina sierica OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN) OPPURE

  ≥30 ml/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 X ULN istituzionale

• Epatico

  • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 X ULN istituzionale O Bilirubina diretta ≤ ULN istituzionale per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN istituzionale
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN istituzionale
  • Albumina > 2,5 mg/dL

• Coagulazione

  --Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​X ULN istituzionale a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

  • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN istituzionale a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
  • La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.
• Gli effetti del radio-223 e del pembrolizumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata. In particolare, devono accettare di usare il preservativo (anche uomini con vasectomia) e un altro efficace metodo di controllo delle nascite se sta avendo rapporti sessuali con una donna in età fertile o accettare di usare il preservativo se sta avendo rapporti sessuali con una donna incinta durante il trattamento con il farmaco in studio e per 120 giorni (4 mesi) dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Devono inoltre accettare di non donare sperma durante lo studio e per 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Patologia coerente con la maggior parte dei campioni con carcinoma a piccole cellule della prostata (il cancro alla prostata con altre caratteristiche neuroendocrine è accettabile).
• Precedente trattamento con radio-223
• Trattamento precedente con una terapia bloccante PD-1, PD-L1 o PD-L2
• Evidenza di malattia linfonodale maggiore o uguale a 15 mm in asse corto poiché questi risultati sono preoccupanti per le metastasi che non sarebbero mirate con il radio-223 da solo (Braccio B). Tuttavia, i linfonodi con misure dell'asse corto comprese tra 1,5 e 3 cm che non si sono ingranditi più di 5 mm (per tenere conto della variabilità del lettore) negli ultimi 6 mesi e che non stanno inducendo sintomi, causando ostruzione o, secondo l'opinione dello sperimentatore, rappresentano un rischio di imminente ostruzione di qualsiasi struttura, sarà consentito.

• Noduli polmonari >10 mm

  -- Sono consentiti noduli polmonari > 10 mm che sono rimasti stabili per > 6 mesi e non sono chiaramente malattia metastatica secondo lo sperimentatore che ha curato il trattamento

• Componenti dei tessuti molli delle metastasi ossee ≥ 1,0 cm nell'asse più lungo

  --Sono consentiti componenti di tessuto molle di metastasi ossee < 1,0 cm che sono rimasti stabili per > 6 mesi (non devono essersi ingranditi > 5 mm)

• Lesioni dei tessuti molli ≥ 1,0 cm sull'asse più lungo

  --Le lesioni dei tessuti molli < 1,0 cm che sono rimaste stabili per > 6 mesi (non devono essere ingrandite > 5 mm) sono consentite.

• Se presente, la malattia primaria nella prostata deve essere stabile per > 6 mesi (definita come assenza di crescita > 5 mm)
• Evidenza di recidiva locale nel letto prostatico
• Evidenza di metastasi epatiche o malattia viscerale
• Ha una diagnosi di immunodeficienza
• Ricezione di terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova. I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad esempio, desametasone a basso dosaggio limitato per la nausea, dosi multiple per l'allergia al contrasto) possono essere arruolati nello studio e non richiederebbero un periodo di sospensione di 7 giorni.
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
• - Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
• - Ha avuto una precedente terapia sistemica (eccezione: agonista o antagonista del GnRH) o radioterapia per il cancro alla prostata entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio. Ci deve essere un periodo di sospensione di almeno 2 settimane dall'ultima dose di qualsiasi precedente terapia sistemica o radioterapica per il cancro alla prostata prima del Giorno 1 del trattamento in studio (compresi gli antiandrogeni non steroidei). Lo screening può iniziare durante questa finestra di washout.

• Qualsiasi paziente che non si sia ripreso (cioè, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente sistemico o radioterapia precedentemente somministrato.

  • Eccezioni: i soggetti con neuropatia, vampate di calore o ipertensione di grado ≤ 2 possono qualificarsi per lo studio se tutti gli altri criteri di ammissibilità sono soddisfatti.
  • Altre tossicità o complicanze ritenute dallo sperimentatore curante non clinicamente significative (ad esempio, incontinenza urinaria da prostatectomia passata)
• Dietilstilbestrolo, estrogeni, saw palmetto o altri preparati noti per avere possibili effetti endocrini sul cancro alla prostata che sono stati avviati nelle ultime 8 settimane, poiché possono influenzare i livelli o la risposta del PSA. Questi sono consentiti se il paziente ha assunto una dose stabile per almeno 8 settimane prima di C1D1.
• Ricezione di altri agenti investigativi
• Storia di reazioni allergiche a composti con composizione biologica o chimica simile a pembrolizumab o Radium-223
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma basocellulare della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle per cui è prevista una terapia curativa.
• Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e che qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa, che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
• Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva. È consentita una storia di polmonite da radiazioni asintomatica senza segni di processo attivo.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2). I partecipanti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con pembrolizumab. Inoltre, questi partecipanti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Saranno intrapresi studi appropriati nei partecipanti che ricevono terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad esempio, HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad esempio, viene rilevato l'RNA dell'HCV).
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio.
• Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, angina grave o instabile, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (definita come New York Heart Association Grado II o superiore), eventi tromboembolici arteriosi o venosi (ad esempio, embolia polmonare , accidente cerebrovascolare inclusi attacchi ischemici transitori) o aritmie ventricolari clinicamente significative entro 6 mesi prima della randomizzazione; o malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico, dissezione aortica), malattia vascolare periferica sintomatica
• Evidenza del prolungamento dell'intervallo QTc definito come QTcF > 470 ms
• Incapacità di rispettare le procedure di studio e/o di follow-up