Étude évaluant l'ajout de pembrolizumab au radium-223 dans le mCRPC

Critère d'intégration:

• Adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement

• Le cancer de la prostate résistant à la castration nécessite les 3 critères suivants :

  • Progression après castration chirurgicale ou sous agoniste ou antagoniste de la GnRH
  • Un taux de castration de testostérone (
  • Progression du cancer de la prostate documentée par une élévation du PSA ou une progression osseuse selon le PCWG2
• Il n'y a pas de limite au nombre de traitements antérieurs
• Maladie métastatique par scintigraphie osseuse
• Âge ≥18 ans
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1

• Être disposé à subir une biopsie au trocart ou une biopsie excisionnelle d'une métastase osseuse avant d'étudier l'initiation du médicament pour le tissu tumoral. Un échantillon nouvellement obtenu est défini comme un échantillon obtenu jusqu'à 12 semaines (84 jours) avant le début du traitement au jour 1. La biopsie osseuse peut avoir été effectuée avant le dépistage ; les spécimens d'archives de métastases osseuses sont autorisés s'ils sont réalisés à d'autres fins et s'ils sont disponibles.

  -- Si la biopsie n'est pas diagnostique, le patient doit subir une biopsie répétée comme preuve de tissu tumoral par examen pathologique. Une preuve d'échantillon de tumeur est requise pour l'éligibilité.

• Être disposé à subir une deuxième biopsie au trocart ou une biopsie excisionnelle d'une métastase osseuse pendant le traitement (environ après 8 semaines de traitement à l'étude ou après 2 doses de radium-223 si des retards se sont produits).
• Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous, tous les laboratoires de dépistage pour l'éligibilité doivent être effectués dans les 30 jours précédant le début du traitement.

• Hématologique

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500 /mcL
  • Plaquettes ≥ 100 000/mcL
  • Hémoglobine ≥ 9 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L ; transfusions autorisées

• Rénal

  --Créatinine sérique OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) ≤ 1,5 X la limite supérieure de la normale (LSN) de l'établissement OU

  ≥ 30 mL/min pour le sujet présentant des taux de créatinine > 1,5 X LSN institutionnelle

• Hépatique

  • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 X LSN institutionnelle OU Bilirubine directe ≤ LSN institutionnelle pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN institutionnelle
  • AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN institutionnelle
  • Albumine > 2,5 mg/dL

• Coagulation

  --Rapport normalisé international (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 X LSN en établissement, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

  • Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 X LSN institutionnelle à moins que le sujet ne reçoive un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
  • La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle.
• Les effets du radium-223 et du pembrolizumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate. Plus précisément, ils doivent accepter d'utiliser un préservatif (même les hommes ayant subi une vasectomie) et une autre méthode de contraception efficace s'il a des relations sexuelles avec une femme en âge de procréer ou accepter d'utiliser un préservatif s'il a des relations sexuelles avec une femme enceinte pendant le traitement par le médicament à l'étude et pendant 120 jours (4 mois) après la dernière dose du médicament à l'étude. Ils doivent également accepter de ne pas donner de sperme pendant l'étude et pendant 4 mois après avoir reçu la dernière dose du médicament à l'étude.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Pathologie compatible avec la majorité des spécimens présentant un carcinome à petites cellules de la prostate (le cancer de la prostate avec d'autres caractéristiques neuroendocrines est acceptable).
• Traitement préalable au radium-223
• Traitement antérieur avec un traitement bloquant PD-1, PD-L1 ou PD-L2
• Preuve d'une maladie ganglionnaire supérieure ou égale à 15 mm dans le petit axe car ces résultats sont préoccupants pour les métastases qui ne seraient pas ciblées avec le radium-223 seul (bras B). Cependant, les ganglions lymphatiques avec des mesures d'axe court entre 1,5 et 3 cm qui ne se sont pas agrandis de plus de 5 mm (pour tenir compte de la variabilité du lecteur) au cours des 6 derniers mois et qui n'induisent pas de symptômes, ne provoquent pas d'obstruction ou, de l'avis de l'investigateur, posent un risque d'obstruction imminente de toute structure, sera autorisé.

• Nodules pulmonaires > 10 mm

  -- Les nodules pulmonaires> 10 mm qui sont stables depuis> 6 mois et qui ne sont pas clairement une maladie métastatique selon l'investigateur traitant sont autorisés

• Composants des tissus mous des métastases osseuses ≥ 1,0 cm dans l'axe le plus long

  --Les composants des tissus mous des métastases osseuses < 1,0 cm qui sont stables depuis > 6 mois (ne doivent pas avoir grossi > 5 mm) sont autorisés

• Lésions des tissus mous ≥ 1,0 cm dans l'axe le plus long

  --Les lésions des tissus mous < 1,0 cm qui sont stables depuis > 6 mois (ne doivent pas avoir grossi > 5 mm) sont autorisées.

• Si elle est présente, la maladie primaire de la prostate doit être stable pendant > 6 mois (définie comme aucune croissance > 5 mm)
• Preuve de récidive locale dans le lit de la prostate
• Preuve de métastases hépatiques ou de maladie viscérale
• A un diagnostic d'immunodéficience
• Recevoir une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai. Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, dexaméthasone à faible dose limitée pour les nausées, doses multiples pour l'allergie au contraste) peuvent être inscrits à l'étude et ne nécessiteraient pas de sevrage de 7 jours.
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis)
• A eu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
• A déjà reçu un traitement systémique (exception : agoniste ou antagoniste de la GnRH) ou une radiothérapie pour le cancer de la prostate dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude. Il doit y avoir au moins une période de sevrage de 2 semaines à partir de la dernière dose de toute thérapie systémique ou radiothérapie antérieure pour le cancer de la prostate avant le jour 1 du traitement à l'étude (y compris les antiandrogènes non stéroïdiens). Le dépistage peut commencer pendant cette fenêtre de lavage.

• Tout patient qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire, ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent systémique ou à une radiothérapie précédemment administrés.

  • Exceptions : les sujets atteints de neuropathie de grade ≤ 2, de bouffées de chaleur ou d'hypertension peuvent être éligibles pour l'étude si tous les autres critères d'éligibilité sont remplis.
  • Autres toxicités ou complications considérées par l'investigateur traitant comme non significatives sur le plan clinique (par exemple, incontinence urinaire due à une prostatectomie antérieure)
• Diéthylstilbestrol, œstrogènes, palmier nain ou autres préparations connues pour avoir des effets endocriniens possibles sur le cancer de la prostate qui ont commencé au cours des 8 dernières semaines, car elles peuvent affecter les niveaux ou la réponse du PSA. Ceux-ci sont autorisés si le patient a reçu une dose stable pendant au moins 8 semaines avant C1D1.
• Recevoir d'autres agents enquêteurs
• Antécédents de réactions allergiques à des composés ayant une composition biologique ou chimique similaire au pembrolizumab ou au Radium-223
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui est prévu pour un traitement curatif.
• A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse, qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
• A des antécédents connus ou des signes de pneumonie active non infectieuse. Un antécédent de pneumopathie radique asymptomatique sans signe de processus actif est autorisé.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2). Les participants séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le pembrolizumab. De plus, ces participants courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec une thérapie suppressive de la moelle osseuse. Des études appropriées seront entreprises chez les participants recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
• A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC est détecté).
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude.
• Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une angine de poitrine grave ou instable, un infarctus du myocarde, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique (définie comme New York Heart Association Grade II ou supérieur), des événements thromboemboliques artériels ou veineux (par exemple, une embolie pulmonaire , accident vasculaire cérébral, y compris accidents ischémiques transitoires) ou arythmies ventriculaires cliniquement significatives dans les 6 mois précédant la randomisation ; ou maladie vasculaire importante (p. ex., anévrisme aortique, dissection aortique), maladie vasculaire périphérique symptomatique
• Preuve d'allongement de QTc tel que défini comme QTcF > 470 ms
• Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et/ou de suivi