Studie hodnotící přidání pembrolizumabu k radiu-223 v mCRPC

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený adenokarcinom prostaty

• Karcinom prostaty rezistentní na kastraci vyžaduje následující 3 kritéria:

  • Progrese po chirurgické kastraci nebo na agonistu nebo antagonistu GnRH
  • Kastrovaná hladina testosteronu (
  • Progrese karcinomu prostaty dokumentovaná vzestupem PSA nebo progresí kostí podle PCWG2
• Počet předchozích terapií není omezen
• Metastatické onemocnění při skenování kostí
• Věk ≥18 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

• Buďte ochotni podstoupit jádrovou nebo excizní biopsii kostní metastázy před zahájením studie nádorové tkáně. Nově získaný je definován jako vzorek získaný do 12 týdnů (84 dní) před zahájením léčby v den 1. Kostní biopsie může být provedena před screeningem; archivní vzorky kostních metastáz jsou povoleny, pokud jsou provedeny pro jiný účel a jsou dostupné.

  --Pokud je biopsie nediagnostická, musí pacient podstoupit opakovanou biopsii jako důkaz nádorové tkáně patologickým vyšetřením. Pro způsobilost je vyžadován důkaz o vzorku nádoru.

• Buďte ochotni podstoupit druhou základní nebo excizní biopsii kostní metastázy během terapie (přibližně po 8 týdnech studijní terapie nebo po 2 dávkách radia-223, pokud došlo ke zpoždění).
• Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno níže, všechny screeningové laboratoře pro způsobilost by měly být provedeny do 30 dnů před zahájením léčby.

• Hematologické

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500 /mcL
  • Krevní destičky ≥ 100 000 / mcL
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl nebo ≥ 5,6 mmol/l; povoleny transfuze

• Renální

  --Sérový kreatinin NEBO Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≤ 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu (ULN) NEBO

  ≥30 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN

• Jaterní

  • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 X ústavní ULN NEBO Přímý bilirubin ≤ ústavní ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ústavní ULN
  • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální ULN
  • Albumin > 2,5 mg/dl

• Koagulace

  – Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 x ústavní ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií

  • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ústavní ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
  • Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu.
• Účinky radia-223 a pembrolizumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce. Konkrétně musí souhlasit s používáním kondomu (i muži s vasektomií) a jinou účinnou metodou antikoncepce, pokud má sex se ženou ve fertilním věku, nebo souhlasit s použitím kondomu, pokud má sex s těhotnou ženou. během léčby studovaným léčivem a po dobu 120 dnů (4 měsíců) po poslední dávce studovaného léčiva. Musí také souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma během studie a po dobu 4 měsíců po podání poslední dávky studovaného léku.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Patologie konzistentní s většinou vzorků s malobuněčným karcinomem prostaty (karcinom prostaty s jinými neuroendokrinními znaky je přijatelný).
• Předchozí ošetření radiem-223
• Předchozí léčba blokující terapií PD-1, PD-L1 nebo PD-L2
• Důkaz uzlinového onemocnění většího nebo rovného 15 mm v krátké ose, protože tyto nálezy se týkají metastáz, které by nebyly zaměřeny pouze radiem-223 (rameno B). Nicméně lymfatické uzliny s krátkou osou měření mezi 1,5-3 cm, které se nezvětšily o více než 5 mm (aby se zohlednila variabilita čtenářů) za posledních 6 měsíců a které nevyvolávají příznaky, nezpůsobují obstrukci nebo podle názoru zkoušejícího, představují riziko hrozící překážky jakékoli stavby, bude povoleno.

• Plicní uzliny >10 mm

  -- Plicní uzliny > 10 mm, které jsou stabilní po dobu > 6 měsíců a podle ošetřujícího zkoušejícího nejsou jednoznačně metastatickým onemocněním, jsou povoleny

• Složky měkkých tkání kostních metastáz ≥ 1,0 cm v nejdelší ose

  -- Jsou povoleny složky měkkých tkání kostních metastáz < 1,0 cm, které byly stabilní > 6 měsíců (nesmí být zvětšené > 5 mm)

• Léze měkkých tkání ≥ 1,0 cm v nejdelší ose

  --Léze měkkých tkání < 1,0 cm, které byly stabilní > 6 měsíců (nesmí být zvětšené > 5 mm), jsou povoleny.

• Pokud je přítomno, primární onemocnění prostaty musí být stabilní po dobu > 6 měsíců (definováno jako žádný růst > 5 mm)
• Průkaz lokální recidivy v lůžku prostaty
• Důkaz jaterních metastáz nebo viscerálního onemocnění
• Má diagnózu imunodeficience
• Podávání systémové léčby steroidy nebo jakékoli jiné formy imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby. Do studie mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. omezené nízké dávky dexametazonu pro nevolnost, více dávek pro alergii na kontrastní látky) a nevyžadují 7denní vymývání.
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis)
• Měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny.
• Měl předchozí systémovou terapii (výjimka: agonista nebo antagonista GnRH) nebo radiační terapii rakoviny prostaty během 2 týdnů před 1. dnem studie. Od poslední dávky jakékoli předchozí systémové nebo radiační terapie rakoviny prostaty před 1. dnem studijní léčby (včetně nesteroidních antiandrogenů) musí uplynout alespoň 2týdenní vymývací období. Promítání může začít během tohoto vymývacího okna.

• Jakýkoli pacient, který se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou systémovou látkou nebo radiační terapií.

  • Výjimky: Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně, návaly horka nebo hypertenzí se mohou kvalifikovat pro studii, pokud jsou splněna všechna ostatní kritéria způsobilosti.
  • Jiná toxicita nebo komplikace, které ošetřující zkoušející považuje za klinicky nevýznamné (např. inkontinence moči po prostatektomii v minulosti)
• Diethylstilbestrol, estrogeny, saw palmetto nebo jiné přípravky, o kterých je známo, že mají možné endokrinní účinky na rakovinu prostaty, které byly zahájeny během posledních 8 týdnů, protože mohou ovlivnit hladiny nebo odpověď PSA. Ty jsou povoleny, pokud pacient užíval stabilní dávku alespoň 8 týdnů před C1D1.
• Přijímání dalších vyšetřovacích agentů
• Anamnéza alergických reakcí na sloučeniny s podobným biologickým nebo chemickým složením jako pembrolizumab nebo Radium-223
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimkou je bazaliom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který je plánován pro kurativní terapii.
• Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
• Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní neinfekční pneumonitidy. Je povolena anamnéza radiační pneumonitidy, která je asymptomatická bez známek aktivního procesu.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky). HIV-pozitivní účastníci kombinované antiretrovirové terapie nejsou vhodní kvůli potenciálu farmakokinetických interakcí s pembrolizumabem. Kromě toho jsou tito účastníci vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U účastníků, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA).
• Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie.
• Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, těžkou nebo nestabilní anginu pectoris, infarkt myokardu, symptomatické městnavé srdeční selhání (definované jako New York Heart Association stupeň II nebo vyšší), arteriální nebo venózní tromboembolické příhody (např. cerebrovaskulární příhoda včetně přechodných ischemických ataků) nebo klinicky významné ventrikulární arytmie během 6 měsíců před randomizací; nebo významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty, disekce aorty), symptomatické onemocnění periferních cév
• Důkaz prodloužení QTc definovaného jako QTcF > 470 ms
• Neschopnost dodržet studijní a/nebo následné postupy