Estudio que evalúa la adición de pembrolizumab a radio-223 en CPRCm

Criterios de inclusión:

• Adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente

• El cáncer de próstata resistente a la castración requiere los siguientes 3 criterios:

  • Progresión después de la castración quirúrgica o con agonista o antagonista de GnRH
  • Un nivel de castración de testosterona (
  • Progresión del cáncer de próstata documentada por aumento de PSA o progresión ósea según PCWG2
• No hay límite en el número de terapias previas.
• Enfermedad metastásica por gammagrafía ósea
• Edad ≥18 años
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1

• Estar dispuesto a someterse a una biopsia central o por escisión de una metástasis ósea antes de iniciar el fármaco del estudio para el tejido tumoral. Recién obtenida se define como una muestra obtenida hasta 12 semanas (84 días) antes del inicio del tratamiento en el Día 1. Se puede haber realizado una biopsia ósea antes de la selección; Se permiten muestras de archivo de metástasis óseas si se realizan para otro propósito y están disponibles.

  --Si la biopsia no es diagnóstica, el paciente debe someterse a una nueva biopsia como prueba de tejido tumoral mediante revisión patológica. Se requiere prueba de la muestra del tumor para la elegibilidad.

• Estar dispuesto a someterse a una segunda biopsia central o por escisión de una metástasis ósea durante el tratamiento (aproximadamente después de 8 semanas de tratamiento del estudio o después de 2 dosis de radio-223 si se han producido retrasos).
• Demostrar una función adecuada de los órganos como se define a continuación, todos los análisis de laboratorio para determinar la elegibilidad deben realizarse dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento.

• Hematológico

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 /mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000 / mcL
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L; transfusiones permitidas

• Renal

  --Creatinina sérica O Aclaramiento de creatinina medido o calculado (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≤ 1.5 X límite superior institucional de normalidad (LSN) O

  ≥30 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional

• Hepático

  • Bilirrubina total en suero ≤ 1,5 X LSN institucional O Bilirrubina directa ≤ LSN institucional para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN institucional
  • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN institucional
  • Albúmina > 2,5 mg/dl

• Coagulación

  --Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​X ULN institucional a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

  • Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 X ULN institucional a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
  • El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional.
• Se desconocen los efectos del radio-223 y pembrolizumab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, los hombres deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos adecuados. Específicamente, deben aceptar usar un condón (incluso hombres con vasectomías) y otro método anticonceptivo eficaz si tiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil o aceptar usar un condón si tiene relaciones sexuales con una mujer embarazada. mientras toma el fármaco del estudio y durante 120 días (4 meses) después de la última dosis del fármaco del estudio. También deben aceptar no donar esperma durante el estudio y durante 4 meses después de recibir la última dosis del fármaco del estudio.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Patología consistente con la mayoría de las muestras con carcinoma de células pequeñas de la próstata (es aceptable el cáncer de próstata con otras características neuroendocrinas).
• Tratamiento previo con radio-223
• Tratamiento previo con una terapia de bloqueo de PD-1, PD-L1 o PD-L2
• Evidencia de enfermedad ganglionar mayor o igual a 15 mm en el eje corto, ya que estos hallazgos son preocupantes para las metástasis que no se tratarían con radio-223 solo (Brazo B). Sin embargo, los ganglios linfáticos con medidas de eje corto entre 1,5 y 3 cm que no se han agrandado más de 5 mm (para tener en cuenta la variabilidad del lector) durante los últimos 6 meses y que no inducen síntomas, causan obstrucción o, en opinión del investigador, plantean un se permitirá el riesgo de obstrucción inminente de cualquier estructura.

• Nódulos pulmonares >10 mm

  --Se permiten los nódulos pulmonares >10 mm que han permanecido estables durante >6 meses y que no son enfermedad claramente metastásica según el investigador tratante

• Componentes de tejido blando de metástasis óseas ≥ 1,0 cm en el eje más largo

  --Se permiten componentes de tejido blando de metástasis óseas < 1,0 cm que hayan permanecido estables durante > 6 meses (no deben haberse agrandado > 5 mm)

• Lesiones de tejidos blandos ≥ 1,0 cm en el eje más largo

  --Se permiten lesiones de tejidos blandos < 1,0 cm que hayan permanecido estables durante > 6 meses (no deben haberse agrandado > 5 mm).

• Si está presente, la enfermedad primaria en la próstata debe permanecer estable durante > 6 meses (definida como ausencia de crecimiento > 5 mm)
• Evidencia de recurrencia local en el lecho prostático
• Evidencia de metástasis hepáticas o enfermedad visceral
• Tiene diagnóstico de inmunodeficiencia
• Recibir terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba. Los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., dexametasona en dosis bajas limitadas para las náuseas, dosis múltiples para la alergia al contraste) pueden inscribirse en el estudio y no necesitarán un lavado de 7 días.
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
• Ha recibido terapia sistémica previa (excepción: agonista o antagonista de la GnRH) o radioterapia para el cáncer de próstata dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio. Debe haber un período de lavado de al menos 2 semanas desde la última dosis de cualquier terapia sistémica o de radiación previa para el cáncer de próstata antes del día 1 del tratamiento del estudio (incluidos los antiandrógenos no esteroideos). La detección puede comenzar durante esta ventana de lavado.

• Cualquier paciente que no se haya recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente sistémico o radioterapia administrados previamente.

  • Excepciones: los sujetos con neuropatía, sofocos o hipertensión de grado ≤ 2 pueden calificar para el estudio si cumplen con todos los demás criterios de elegibilidad.
  • Otra toxicidad o complicaciones que el investigador tratante considere que no son clínicamente significativas (p. ej., incontinencia urinaria por una prostatectomía anterior)
• Dietilestilbestrol, estrógenos, palma enana americana u otras preparaciones que se sabe que tienen posibles efectos endocrinos sobre el cáncer de próstata que se iniciaron en las últimas 8 semanas, ya que pueden afectar los niveles o la respuesta del PSA. Estos están permitidos si el paciente ha estado en una dosis estable durante al menos 8 semanas antes de C1D1.
• Recepción de otros agentes en investigación
• Antecedentes de reacciones alérgicas a compuestos con composición biológica o química similar a pembrolizumab o radio-223
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que está planificado para una terapia curativa.
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
• Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa. Se permite una historia de neumonitis por radiación que es asintomática sin signos de proceso activo.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2). Los participantes seropositivos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con pembrolizumab. Además, estos participantes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se llevarán a cabo estudios apropiados en participantes que reciban terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC).
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio.
• Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, angina grave o inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (definida como grado II o mayor de la New York Heart Association), eventos tromboembólicos arteriales o venosos (p. ej., embolia pulmonar , accidente cerebrovascular incluyendo ataques isquémicos transitorios) o arritmias ventriculares clínicamente significativas dentro de los 6 meses previos a la aleatorización; o enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico, disección aórtica), enfermedad vascular periférica sintomática
• Evidencia de prolongación de QTc definida como QTcF > 470 ms
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y/o seguimiento