Studie ter evaluatie van de toevoeging van pembrolizumab aan radium-223 in mCRPC

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat

• Castratieresistente prostaatkanker vereist de volgende 3 criteria:

  • Progressie na chirurgische castratie of op GnRH-agonist of -antagonist
  • Een castratieniveau van testosteron (
  • Prostaatkankerprogressie gedocumenteerd door PSA-stijging of botprogressie volgens PCWG2
• Er is geen limiet aan het aantal eerdere therapieën
• Uitgezaaide ziekte door botscan
• Leeftijd ≥18 jaar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1

• Bereid zijn om een ​​kern- of excisiebiopsie van een botmetastase te ondergaan voorafgaand aan de start van het onderzoek met het geneesmiddel voor tumorweefsel. Nieuw verkregen wordt gedefinieerd als een monster dat tot 12 weken (84 dagen) voorafgaand aan de start van de behandeling op dag 1 is verkregen. Botbiopsie kan voorafgaand aan de screening zijn uitgevoerd; archiefexemplaren van botmetastasen zijn toegestaan ​​indien voor andere doeleinden gedaan en beschikbaar zijn.

  --Als biopsie niet-diagnostisch is, moet de patiënt een herhaalde biopsie ondergaan als bewijs van tumorweefsel door pathologische beoordeling. Bewijs van tumorspecimen is vereist om in aanmerking te komen.

• Bereid zijn om een ​​tweede kern- of excisiebiopsie van een botmetastase tijdens therapie te ondergaan (ongeveer na 8 weken studietherapie of na 2 doses radium-223 als vertragingen zijn opgetreden).
• Aantonen van een adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd, alle screeningslaboratoria voor geschiktheid moeten binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling worden uitgevoerd.

• Hematologisch

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500 /mcl
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000 / mcL
  • Hemoglobine ≥ 9 g/dl of ≥ 5,6 mmol/l; transfusies toegestaan

• Nier

  --Serumcreatinine OF Gemeten of berekende creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) OF

  ≥30 ml/min voor patiënt met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN

• lever

  • Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 X institutionele ULN OF Direct bilirubine ≤ institutionele ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 institutionele ULN
  • AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤ 2,5 X institutionele ULN
  • Albumine > 2,5 mg/dL

• Coagulatie

  --Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​x institutionele ULN tenzij proefpersoon antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt

  • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​x institutionele ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
  • De creatinineklaring moet worden berekend volgens de institutionele standaard.
• De effecten van radium-223 en pembrolizumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken. Concreet moeten ze ermee instemmen een condoom te gebruiken (zelfs mannen met vasectomieën) en een andere effectieve anticonceptiemethode als hij seks heeft met een vrouw die zwanger kan worden, of ermee instemmen een condoom te gebruiken als hij seks heeft met een vrouw die zwanger is tijdens het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende 120 dagen (4 maanden) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Ze moeten er ook mee instemmen geen sperma te doneren tijdens het onderzoek en gedurende 4 maanden na ontvangst van de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Pathologie consistent met meerderheid van specimen met kleincellig prostaatcarcinoom (prostaatkanker met andere neuro-endocriene kenmerken is acceptabel).
• Voorafgaande behandeling met radium-223
• Eerdere behandeling met een PD-1-, PD-L1- of PD-L2-blokkerende therapie
• Bewijs van nodale ziekte groter dan of gelijk aan 15 mm in de korte as, aangezien deze bevindingen zorgwekkend zijn voor metastasen die niet zouden worden bestreden met alleen radium-223 (arm B). Echter, lymfeklieren met korte-asmetingen tussen 1,5-3 cm die niet meer dan 5 mm zijn vergroot (om rekening te houden met de variabiliteit van de lezer) in de afgelopen 6 maanden en die geen symptomen veroorzaken, geen obstructie veroorzaken of naar de mening van de onderzoeker een risico op dreigende obstructie van constructies, is toegestaan.

• Longnoduli >10 mm

  --Longknobbeltjes >10 mm die >6 maanden stabiel zijn en volgens de behandelend onderzoeker geen duidelijk uitgezaaide ziekte zijn, zijn toegestaan

• Zachte weefselcomponenten van botmetastasen ≥ 1,0 cm in langste as

  --Weke delen van botmetastasen < 1,0 cm die > 6 maanden stabiel zijn (mag niet vergroot zijn > 5 mm) zijn toegestaan

• Laesies van zacht weefsel ≥ 1,0 cm in langste as

  --Laesies van zacht weefsel < 1,0 cm die > 6 maanden stabiel zijn (mag niet > 5 mm vergroot zijn) zijn toegestaan.

• Indien aanwezig, moet de primaire ziekte in de prostaat stabiel zijn gedurende > 6 maanden (gedefinieerd als geen groei > 5 mm)
• Bewijs van lokaal recidief in het prostaatbed
• Bewijs van levermetastasen of viscerale ziekte
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie
• Systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie ontvangen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling. Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijv. beperkte lage dosis dexamethason voor misselijkheid, meerdere doses voor contrastallergie) kunnen in het onderzoek worden opgenomen en hebben geen wash-out van 7 dagen nodig.
• Heeft een bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis)
• Heeft eerder een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
• Eerdere systemische therapie (uitzondering: GnRH-agonist of -antagonist) of radiotherapie voor prostaatkanker heeft gehad binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1. Er moet een wash-outperiode van ten minste 2 weken zijn vanaf de laatste dosis van een eerdere systemische of bestralingstherapie voor prostaatkanker voorafgaand aan dag 1 van de onderzoeksbehandeling (inclusief niet-steroïde antiandrogenen). Screening kan beginnen tijdens dit wash-out-venster.

• Elke patiënt die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij aanvang) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend systemisch middel of bestralingstherapie.

  • Uitzonderingen: proefpersonen met ≤ graad 2 neuropathie, opvliegers of hypertensie kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek als aan alle andere geschiktheidscriteria is voldaan.
  • Andere toxiciteit of complicaties die door de behandelend onderzoeker als niet klinisch significant worden beschouwd (bijv. urine-incontinentie na een eerdere prostatectomie)
• Diethylstilbestrol, oestrogenen, zaagpalmetto of andere preparaten waarvan bekend is dat ze mogelijke endocriene effecten hebben op prostaatkanker die in de afgelopen 8 weken zijn begonnen, omdat ze de PSA-waarden of -respons kunnen beïnvloeden. Deze zijn toegestaan ​​als de patiënt gedurende ten minste 8 weken voorafgaand aan C1D1 een stabiele dosis heeft gehad.
• Andere onderzoeksagenten ontvangen
• Geschiedenis van allergische reacties op verbindingen met een vergelijkbare biologische of chemische samenstelling als pembrolizumab of Radium-223
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid waarvoor curatieve therapie is gepland.
• Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergroting van de hersenen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die wordt uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van, of enig bewijs van, actieve, niet-infectieuze pneumonitis. Een voorgeschiedenis van bestralingspneumonitis die asymptomatisch is zonder tekenen van actief proces is toegestaan.
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen). HIV-positieve deelnemers die antiretrovirale combinatietherapie ondergaan, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met pembrolizumab. Bovendien lopen deze deelnemers een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij deelnemers die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.
• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA gedetecteerd).
• Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen.
• Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, ernstige of onstabiele angina pectoris, myocardinfarct, symptomatisch congestief hartfalen (gedefinieerd als New York Heart Association Graad II of hoger), arteriële of veneuze trombo-embolische voorvallen (bijv. longembolie cerebrovasculair accident inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen) of klinisch significante ventriculaire aritmieën binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie; of significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma, aortadissectie), symptomatische perifere vasculaire ziekte
• Bewijs van QTc-verlenging zoals gedefinieerd als QTcF > 470 ms
• Het niet kunnen volgen van studie- en/of vervolgprocedures