Studie, der evaluerer tilføjelsen af ​​Pembrolizumab til Radium-223 i mCRPC

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet adenocarcinom i prostata

• Kastrationsresistent prostatacancer kræver følgende 3 kriterier:

  • Progression efter kirurgisk kastration eller på GnRH-agonist eller -antagonist
  • Et kastratniveau af testosteron (
  • Prostatacancerprogression dokumenteret ved PSA-stigning eller knogleprogression ifølge PCWG2
• Der er ingen begrænsning på antallet af tidligere behandlinger
• Metastatisk sygdom ved knoglescanning
• Alder ≥18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1

• Vær villig til at gennemgå en kerne- eller excisionsbiopsi af en knoglemetastase før undersøgelse af lægemiddelinitiering for tumorvæv. Nyt opnået er defineret som en prøve, der er taget op til 12 uger (84 dage) før påbegyndelse af behandling på dag 1. Knoglebiopsi kan være foretaget før screening; arkivprøver af knoglemetastaser er tilladt, hvis de udføres til andre formål og er tilgængelige.

  --Hvis biopsi er ikke-diagnostisk, skal patienten gennemgå gentagen biopsi som bevis for tumorvæv ved patologisk gennemgang. Bevis for tumorprøve er påkrævet for at være berettiget.

• Vær villig til at gennemgå en anden kerne- eller excisionsbiopsi af en knoglemetastase under behandling (ca. efter 8 ugers undersøgelsesterapi eller efter 2 doser radium-223, hvis der er opstået forsinkelser).
• Demonstrer tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor, alle screeningslaboratorier for egnethed skal udføres inden for 30 dage før behandlingsstart.

• Hæmatologisk

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500 /mcL
  • Blodplader ≥ 100.000 / mcL
  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L; transfusioner tilladt

• Renal

  --Serumkreatinin ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤ 1,5 X institutionel øvre normalgrænse (ULN) ELLER

  ≥30 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN

• Hepatisk

  • Total bilirubin i serum ≤ 1,5 X institutionel ULN ELLER Direkte bilirubin ≤ institutionel ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 institutionel ULN
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 X institutionel ULN
  • Albumin > 2,5 mg/dL

• Koagulering

  --International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) ≤1,5 ​​X institutionel ULN, medmindre forsøgspersonen modtager antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia

  • Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X institutionel ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
  • Kreatininclearance bør beregnes efter institutionel standard.
• Effekten af ​​radium-223 og pembrolizumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal mænd acceptere at bruge passende prævention. Specifikt skal de acceptere at bruge kondom (selv mænd med vasektomi) og en anden effektiv præventionsmetode, hvis han har sex med en kvinde i den fødedygtige alder eller acceptere at bruge kondom, hvis han har sex med en kvinde, der er gravid. mens du er på studielægemiddel og i 120 dage (4 måneder) efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. De skal også acceptere ikke at donere sæd under undersøgelsen og i 4 måneder efter at have modtaget den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Patologi i overensstemmelse med de fleste prøver med småcellet carcinom i prostata (prostatacancer med andre neuroendokrine træk er acceptabelt).
• Forudgående behandling med radium-223
• Forudgående behandling med en PD-1-, PD-L1- eller PD-L2-blokerende behandling
• Evidens for nodal sygdom større end eller lig med 15 mm i kort akse, da disse fund vedrører metastaser, der ikke ville blive målrettet med radium-223 alene (arm B). Lymfeknuder med kort akse mål mellem 1,5-3 cm, der ikke er forstørret mere end 5 mm (for at tage højde for læservariabilitet) i løbet af de sidste 6 måneder, og som ikke fremkalder symptomer, forårsager obstruktion eller efter investigatorens mening udgør en risiko for forestående blokering af eventuelle strukturer, vil være tilladt.

• Pulmonale knuder >10 mm

  --Lungeknuder >10 mm, der har været stabile i >6 måneder og ikke er tydeligt metastaserende sygdom ifølge den behandlende investigator, er tilladt

• Bløde vævskomponenter af knoglemetastaser ≥ 1,0 cm i længste akse

  --Bløde vævskomponenter af knoglemetastaser < 1,0 cm, som har været stabile i >6 måneder (må ikke være forstørret > 5 mm) er tilladt

• Bløddelslæsioner ≥ 1,0 cm i længste akse

  --Bløddelslæsioner < 1,0 cm, der har været stabile i > 6 måneder (må ikke være forstørrede > 5 mm) er tilladt.

• Hvis den er til stede, skal primær sygdom i prostata være stabil i > 6 måneder (defineret som ingen vækst > 5 mm)
• Bevis på lokalt tilbagefald i prostata sengen
• Bevis på levermetastaser eller visceral sygdom
• Har diagnosen immundefekt
• Modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling. Patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. begrænset lavdosis dexamethason mod kvalme, flere doser mod kontrastallergi) kan blive inkluderet i undersøgelsen og vil ikke kræve en 7 dages udvaskning.
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
• Har tidligere haft et monoklonalt anti-cancer antistof (mAb) inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.
• Har tidligere haft systemisk behandling (undtagelse: GnRH-agonist eller -antagonist) eller strålebehandling for prostatacancer inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1. Der skal være mindst en 2 ugers udvaskningsperiode fra sidste dosis af enhver tidligere systemisk eller strålebehandling for prostatacancer før dag 1 af undersøgelsesbehandlingen (inklusive ikke-steroide antiandrogener). Screening kan begynde under dette udvaskningsvindue.

• Enhver patient, der ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret systemisk middel eller strålebehandling.

  • Undtagelser: Forsøgspersoner med ≤ grad 2 neuropati, hedeture eller hypertension kan kvalificere sig til undersøgelsen, hvis alle andre berettigelseskriterier er opfyldt.
  • Anden toksicitet eller komplikationer, der af den behandlende investigator anses for ikke at være klinisk signifikant (f.eks. urininkontinens fra tidligere prostatektomi)
• Diethylstilbestrol, østrogener, savpalme eller andre præparater, der vides at have mulige endokrine effekter på prostatacancer, som er startet inden for de seneste 8 uger, da de kan påvirke PSA-niveauer eller respons. Disse er tilladt, hvis patienten har været på en stabil dosis i mindst 8 uger før C1D1.
• Modtagelse af andre undersøgelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaktioner på forbindelser med lignende biologisk eller kemisk sammensætning som pembrolizumab eller Radium-223
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellekarcinom i huden, der er planlagt til helbredende behandling.
• Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.
• Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
• Har kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis. En historie med strålingspneumonitis, som er asymptomatisk uden tegn på aktiv proces, er tilladt.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer). HIV-positive deltagere på antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med pembrolizumab. Derudover har disse deltagere øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Passende undersøgelser vil blive udført hos deltagere, der modtager antiretroviral kombinationsterapi, når det er indiceret.
• Har kendt aktiv Hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. er der påvist HCV RNA).
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi.
• Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, svær eller ustabil angina, myokardieinfarkt, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (defineret som New York Heart Association Grade II eller højere), arterielle eller venøse tromboemboliske hændelser (f.eks. lungeemboli) cerebrovaskulær ulykke inklusive forbigående iskæmiske anfald) eller klinisk signifikante ventrikulære arytmier inden for 6 måneder før randomisering; eller signifikant vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, aortadissektion), symptomatisk perifer vaskulær sygdom
• Bevis på QTc-forlængelse som defineret som QTcF > 470 ms
• Manglende evne til at overholde undersøgelses- og/eller opfølgningsprocedurer