Исследование по оценке добавления пембролизумаба к радию-223 при мКРРПЖ

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы

• Для кастрационно-резистентного рака предстательной железы необходимы следующие 3 критерия:

  • Прогрессирование после хирургической кастрации или приема агониста или антагониста ГнРГ
  • Кастрированный уровень тестостерона (
  • Прогрессирование рака предстательной железы, подтвержденное повышением уровня ПСА или костной прогрессией в соответствии с PCWG2
• Количество предшествующих терапий не ограничено
• Метастатическое заболевание при сканировании костей
• Возраст ≥18 лет
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1

• Будьте готовы пройти основную или эксцизионную биопсию костного метастаза до начала исследования лекарственного средства для опухолевой ткани. Вновь полученный определяется как образец, полученный за 12 недель (84 дня) до начала лечения в 1-й день. Биопсия кости может быть выполнена до скрининга; разрешены архивные образцы костных метастазов, если они сделаны для другой цели и доступны.

  -- Если биопсия не является диагностической, пациент должен пройти повторную биопсию в качестве доказательства наличия опухолевой ткани при патологоанатомическом анализе. Для приемлемости требуется доказательство образца опухоли.

• Будьте готовы пройти повторную пункционную или эксцизионную биопсию костного метастаза во время терапии (примерно через 8 недель исследуемой терапии или после 2 доз радия-223, если произошли задержки).
• Демонстрация адекватной функции органов, как определено ниже, все скрининговые лабораторные исследования на соответствие требованиям должны быть выполнены в течение 30 дней до начала лечения.

• Гематологический

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  • гемоглобин ≥ 9 г/дл или ≥ 5,6 ммоль/л; переливание разрешено

• почечная

  --Креатинин сыворотки ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≤ 1,5 X установленного верхнего предела нормы (ВГН) ИЛИ

  ≥30 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 X установленной ВГН

• печеночный

  • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 X ВГН в учреждениях ИЛИ Прямой билирубин ≤ ВГН в учреждениях для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН в учреждениях
  • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 X ВГН учреждения
  • Альбумин > 2,5 мг/дл

• Коагуляция

  --Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤1,5 ​​х установленной ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов

  • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 ​​X ВГН учреждения, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов
  • Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с установленным стандартом.
• Влияние радия-223 и пембролизумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции. В частности, они должны согласиться на использование презерватива (даже мужчины с вазэктомией) и другого эффективного метода контроля над рождаемостью, если он занимается сексом с женщиной детородного возраста, или согласиться на использование презерватива, если он занимается сексом с беременной женщиной. во время приема исследуемого препарата и в течение 120 дней (4 месяца) после последней дозы исследуемого препарата. Они также должны согласиться не сдавать сперму во время исследования и в течение 4 месяцев после получения последней дозы исследуемого препарата.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Патология соответствует большинству образцов с мелкоклеточной карциномой предстательной железы (приемлем рак предстательной железы с другими нейроэндокринными признаками).
• Предварительная обработка радием-223
• Предварительное лечение блокаторами PD-1, PD-L1 или PD-L2.
• Доказательства узлового заболевания, превышающие или равные 15 мм по короткой оси, поскольку эти данные касаются метастазов, которые не были бы нацелены на один только радий-223 (группа B). Тем не менее, лимфатические узлы с размерами по короткой оси 1,5-3 см, которые не увеличились более чем на 5 мм (с учетом вариабельности считывания) за последние 6 месяцев и которые не вызывают симптомов, вызывающих обструкцию, или, по мнению исследователя, представляют собой риск надвигающейся обструкции каких-либо конструкций, будет разрешен.

• Легочные узлы >10 мм

  -- Легочные узлы > 10 мм, которые были стабильными в течение > 6 месяцев и не являются явно метастатическим заболеванием по мнению лечащего исследователя, разрешены.

• Компоненты мягких тканей костных метастазов ≥ 1,0 см по длинной оси

  -- Компоненты мягких тканей костных метастазов < 1,0 см, которые были стабильными в течение > 6 месяцев (не должны иметь увеличения > 5 мм), разрешены.

• Поражения мягких тканей ≥ 1,0 см по длинной оси

  -- Разрешены поражения мягких тканей <1,0 см, которые были стабильными в течение > 6 месяцев (не должны увеличиваться > 5 мм).

• При наличии первичного заболевания простаты оно должно быть стабильным в течение > 6 месяцев (определяется как отсутствие роста > 5 мм)
• Признаки локального рецидива в ложе предстательной железы
• Признаки метастазов в печени или висцерального заболевания
• Имеет диагноз иммунодефицита
• Прием системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения. В исследование могут быть включены пациенты, получавшие системные иммунодепрессанты в малых дозах (например, ограниченные низкие дозы дексаметазона при тошноте, многократные дозы при аллергии на контраст), и им не требуется 7-дневный вымывание.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
• Имели предшествующее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня 1 исследования или кто не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
• Ранее проводилась системная терапия (исключение: агонисты или антагонисты ГнРГ) или лучевая терапия рака предстательной железы в течение 2 недель до начала исследования. День 1. До 1-го дня исследуемого лечения (включая нестероидные антиандрогены) должен пройти как минимум 2-недельный период вымывания после последней дозы любой предшествующей системной или лучевой терапии рака предстательной железы. Скрининг может начаться во время этого окна вымывания.

• Любой пациент, который не выздоровел (т. е. ≤ 1 степени или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным системным агентом или лучевой терапией.

  • Исключения: Субъекты с нейропатией ≤ 2 степени, приливами или гипертонией могут претендовать на участие в исследовании, если соблюдены все другие критерии приемлемости.
  • Другая токсичность или осложнения, которые лечащий исследователь считает клинически незначимыми (например, недержание мочи после простатэктомии в прошлом)
• Диэтилстильбестрол, эстрогены, пальметто или другие препараты, которые, как известно, могут оказывать эндокринное воздействие на рак предстательной железы, начавшийся в течение последних 8 недель, поскольку они могут повлиять на уровень ПСА или реакцию. Они разрешены, если пациент получал стабильную дозу в течение как минимум 8 недель до C1D1.
• Прием других исследовательских агентов
• Аллергические реакции в анамнезе на соединения с аналогичным биологическим или химическим составом пембролизумабу или радию-223.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи или плоскоклеточная карцинома кожи, для которой запланирована лечебная терапия.
• Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.
• Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита, протекающего бессимптомно, без признаков активного процесса.
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2). ВИЧ-положительные участники, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с пембролизумабом. Кроме того, эти участники подвергаются повышенному риску смертельных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены среди участников, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК HCV).
• Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии.
• Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, тяжелую или нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, симптоматическую застойную сердечную недостаточность (определяемую как степень II или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), артериальные или венозные тромбоэмболические явления (например, тромбоэмболию легочной артерии). нарушение мозгового кровообращения, включая транзиторные ишемические атаки) или клинически значимые желудочковые аритмии в течение 6 мес до рандомизации; или серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, расслоение аорты), симптоматическое заболевание периферических сосудов
• Признаки удлинения интервала QTc, определяемого как QTcF > 470 мс.
• Неспособность соблюдать процедуры исследования и/или последующего наблюдения