Badanie oceniające dodanie pembrolizumabu do radu-223 w mCRPC

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzony gruczolakorak prostaty

• Rak prostaty oporny na kastrację wymaga spełnienia 3 następujących kryteriów:

  • Progresja po kastracji chirurgicznej lub po zastosowaniu agonisty lub antagonisty GnRH
  • Kastracyjny poziom testosteronu (
  • Progresja raka prostaty udokumentowana wzrostem PSA lub progresją kości zgodnie z PCWG2
• Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych terapii
• Choroba przerzutowa przez scyntygrafię kości
• Wiek ≥18 lat
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1

• Być gotowym do poddania się biopsji gruboigłowej lub biopsji wycinającej przerzuty do kości przed rozpoczęciem podawania badanego leku w tkance nowotworowej. Nowo pobraną próbkę definiuje się jako próbkę pobraną do 12 tygodni (84 dni) przed rozpoczęciem leczenia w dniu 1. Biopsję kości można wykonać przed badaniem przesiewowym; archiwalne próbki przerzutów do kości są dozwolone, jeśli zostały wykonane w innym celu i są dostępne.

  --Jeżeli biopsja jest niediagnostyczna, pacjent musi zostać poddany powtórnej biopsji jako dowód obecności tkanki nowotworowej w badaniu histopatologicznym. Do zakwalifikowania wymagany jest dowód próbki guza.

• Gotowość do poddania się drugiej biopsji gruboigłowej lub biopsji wycinającej przerzutów do kości w trakcie leczenia (w przybliżeniu po 8 tygodniach badanej terapii lub po 2 dawkach radu-223, jeśli wystąpiły opóźnienia).
• Wykazać odpowiednią funkcję narządów zgodnie z poniższą definicją, wszystkie laboratoria przesiewowe pod kątem kwalifikowalności powinny zostać przeprowadzone w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia.

• Hematologiczne

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500 /ml
  • Płytki krwi ≥ 100 000/ml
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl lub ≥ 5,6 mmol/l; dozwolone transfuzje

• Nerkowy

  --Kreatynina w surowicy LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) ≤ 1,5 X górna granica normy (GGN) w placówce LUB

  ≥30 ml/min dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce

• Wątrobiany

  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 X GGN w placówce LUB Bilirubina bezpośrednia ≤ GGN w placówce u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN w placówce
  • AST (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 X instytucjonalna GGN
  • Albumina > 2,5 mg/dl

• Koagulacja

  -- Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​X ULN w placówce, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów

  • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN w placówce, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
  • Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji.
• Wpływ radu-223 i pembrolizumabu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji. W szczególności muszą zgodzić się na użycie prezerwatywy (nawet mężczyźni po wazektomii) i innej skutecznej metody kontroli urodzeń, jeśli uprawia seks z kobietą w wieku rozrodczym lub zgodzić się na użycie prezerwatywy, jeśli uprawia seks z kobietą w ciąży podczas przyjmowania badanego leku i przez 120 dni (4 miesiące) po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Muszą również wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w trakcie badania i przez 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Patologia zgodna z większością próbek z rakiem drobnokomórkowym gruczołu krokowego (dopuszczalny jest rak gruczołu krokowego z innymi cechami neuroendokrynnymi).
• Wcześniejsze leczenie radem-223
• Wcześniejsze leczenie terapią blokującą PD-1, PD-L1 lub PD-L2
• Dowody na chorobę węzłów chłonnych większe lub równe 15 mm w osi krótkiej, ponieważ wyniki te dotyczą przerzutów, które nie byłyby celem samego radu-223 (Ramię B). Jednakże węzły chłonne o wymiarach w osi krótkiej między 1,5-3 cm, które nie powiększyły się o więcej niż 5 mm (w celu uwzględnienia zmienności czytnika) w ciągu ostatnich 6 miesięcy i które nie wywołują objawów, nie powodują niedrożności lub w opinii badacza stanowią ryzyko grożącego zablokowania jakichkolwiek konstrukcji, będzie dozwolone.

• Guzki płucne >10 mm

  --Dozwolone są guzki płucne >10 mm, które były stabilne przez ponad 6 miesięcy i nie są wyraźnie przerzutami

• Komponenty tkanek miękkich przerzutów do kości ≥ 1,0 cm w najdłuższej osi

  --Dozwolone są komponenty tkanek miękkich przerzutów do kości < 1,0 cm, które były stabilne przez > 6 miesięcy (nie mogą być powiększone > 5 mm)

• Zmiany w tkance miękkiej ≥ 1,0 cm w najdłuższej osi

  --Dozwolone są zmiany w tkance miękkiej < 1,0 cm, które były stabilne przez > 6 miesięcy (nie mogą być powiększone > 5 mm).

• Jeśli występuje, pierwotna choroba gruczołu krokowego musi być stabilna przez > 6 miesięcy (zdefiniowana jako brak wzrostu > 5 mm)
• Dowody nawrotu miejscowego w loży prostaty
• Dowody przerzutów do wątroby lub choroby trzewnej
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności
• Otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub jakiejkolwiek innej formy leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego. Do badania mogą zostać włączeni pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małych dawkach (np. ograniczone dawki deksametazonu w przypadku nudności, wielokrotne dawki w przypadku alergii na kontrast) i nie będą wymagać 7-dniowego wypłukiwania.
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
• Miał wcześniej przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
• Miał wcześniej terapię ogólnoustrojową (wyjątek: agonista lub antagonista GnRH) lub radioterapię raka prostaty w ciągu 2 tygodni przed dniem badania 1. Musi upłynąć co najmniej 2-tygodniowy okres wymywania od ostatniej dawki jakiejkolwiek wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej lub radioterapii raka prostaty przed 1. dniem leczenia w ramach badania (w tym niesteroidowych antyandrogenów). Badanie przesiewowe może rozpocząć się w tym oknie wymywania.

• Każdy pacjent, który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1. lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej stosowanym środkiem ogólnoustrojowym lub radioterapią.

  • Wyjątki: Pacjenci z neuropatią stopnia ≤ 2, uderzeniami gorąca lub nadciśnieniem mogą kwalifikować się do badania, jeśli spełnione są wszystkie inne kryteria kwalifikacyjne.
  • Inne objawy toksyczności lub powikłania, które prowadzący badanie uważa za nieistotne klinicznie (np. nietrzymanie moczu po prostatektomii w przeszłości)
• Dietylostilbestrol, estrogeny, palma sabałowa lub inne preparaty, o których wiadomo, że mogą mieć działanie hormonalne na raka gruczołu krokowego, które rozpoczęto w ciągu ostatnich 8 tygodni, ponieważ mogą wpływać na poziom PSA lub odpowiedź. Są one dozwolone, jeśli pacjent przyjmował stabilną dawkę przez co najmniej 8 tygodni przed wystąpieniem C1D1.
• Przyjmowanie innych agentów śledczych
• Historia reakcji alergicznych na związki o podobnym składzie biologicznym lub chemicznym jak pembrolizumab lub Rad-223
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątek stanowi rak podstawnokomórkowy skóry lub rak płaskonabłonkowy skóry, który jest planowany do leczenia leczniczego.
• Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów progresji w badaniu obrazowym przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
• Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc. Dopuszczalny jest wywiad popromienny, który przebiega bezobjawowo, bez oznak aktywnego procesu.
• Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2). Uczestnicy HIV-pozytywni poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z pembrolizumabem. Ponadto ci uczestnicy są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia supresją szpiku kostnego. Odpowiednie badania zostaną podjęte u uczestników otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.
• Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA).
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii.
• Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, ciężka lub niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego, objawowa zastoinowa niewydolność serca (zdefiniowana jako stopień II lub wyższy według New York Heart Association), tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (np. zatorowość płucna) incydent naczyniowo-mózgowy, w tym przemijające napady niedokrwienne) lub klinicznie istotne komorowe zaburzenia rytmu w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją; lub istotna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty, rozwarstwienie aorty), objawowa choroba naczyń obwodowych
• Dowody na wydłużenie QTc zdefiniowane jako QTcF > 470 ms
• Niezdolność do przestrzegania procedur badania i/lub obserwacji