Estudo avaliando a adição de pembrolizumabe ao rádio-223 em mCRPC

Critério de inclusão:

• Adenocarcinoma da próstata confirmado histologicamente

• O câncer de próstata resistente à castração requer os 3 critérios a seguir:

  • Progressão após castração cirúrgica ou em uso de agonista ou antagonista de GnRH
  • Um nível castrado de testosterona (
  • Progressão do câncer de próstata documentada pelo aumento do PSA ou progressão óssea de acordo com o PCWG2
• Não há limite para o número de terapias anteriores
• Doença metastática por cintilografia óssea
• Idade ≥18 anos
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1

• Estar disposto a se submeter a uma biópsia excisional ou central de uma metástase óssea antes de iniciar o estudo do medicamento para o tecido tumoral. Recém-obtida é definida como uma amostra obtida até 12 semanas (84 dias) antes do início do tratamento no Dia 1. A biópsia óssea pode ter sido feita antes da triagem; espécimes de arquivo de metástase óssea são permitidos se feitos para outros fins e disponíveis.

  --Se a biópsia não for diagnóstica, o paciente deve ser submetido a nova biópsia como prova de tecido tumoral por exame patológico. A prova da amostra do tumor é necessária para elegibilidade.

• Estar disposto a se submeter a uma segunda biópsia central ou excisional de uma metástase óssea durante a terapia (aproximadamente após 8 semanas de terapia do estudo ou após 2 doses de rádio-223 se houver atrasos).
• Demonstre a função adequada do órgão conforme definido abaixo, todos os exames laboratoriais para elegibilidade devem ser realizados dentro de 30 dias antes do início do tratamento.

• hematológico

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500 /mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000 / mcL
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L; transfusões permitidas

• Renal

  --Creatinina sérica OU depuração de creatinina medida ou calculada (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) ≤ 1,5 X limite superior normal institucional (LSN) OU

  ≥30 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional

• hepático

  • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 X LSN institucional OU bilirrubina direta ≤ LSN institucional para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN institucional
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN institucional
  • Albumina > 2,5 mg/dL

• Coagulação

  --International Normalized Ratio (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤1,5 ​​X LSN institucional, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes

  • Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤1,5 ​​X LSN institucional, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
  • A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.
• Os efeitos do rádio-223 e do pembrolizumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, os homens devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados. Especificamente, eles devem concordar em usar um preservativo (mesmo homens com vasectomia) e outro método eficaz de controle de natalidade se ele estiver fazendo sexo com uma mulher com potencial para engravidar ou concordar em usar um preservativo se estiver fazendo sexo com uma mulher grávida enquanto no medicamento do estudo e por 120 dias (4 meses) após a última dose do medicamento do estudo. Eles também devem concordar em não doar esperma durante o estudo e por 4 meses após receberem a última dose do medicamento do estudo.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Patologia consistente com a maioria das amostras com carcinoma de células pequenas da próstata (câncer de próstata com outras características neuroendócrinas é aceitável).
• Tratamento prévio com rádio-223
• Tratamento prévio com terapia bloqueadora de PD-1, PD-L1 ou PD-L2
• Evidência de doença nodal maior ou igual a 15 mm no eixo curto, pois esses achados são relativos a metástases que não seriam direcionadas apenas com rádio-223 (braço B). No entanto, os gânglios linfáticos com medidas de eixo curto entre 1,5-3 cm que não aumentaram mais de 5 mm (para contabilizar a variabilidade do leitor) nos últimos 6 meses e que não estão induzindo sintomas, causando obstrução ou na opinião do investigador representam uma risco de obstrução iminente de quaisquer estruturas, será permitido.

• Nódulos pulmonares >10 mm

  --Nódulos pulmonares > 10 mm que permaneceram estáveis ​​por > 6 meses e não são claramente doença metastática de acordo com o investigador responsável pelo tratamento são permitidos

• Componentes de tecidos moles de metástases ósseas ≥ 1,0 cm no maior eixo

  --Componentes de tecidos moles de metástases ósseas < 1,0 cm que permaneceram estáveis ​​por > 6 meses (não devem ter aumentado > 5 mm) são permitidos

• Lesões de tecidos moles ≥ 1,0 cm no maior eixo

  --Lesões de tecidos moles < 1,0 cm que permaneceram estáveis ​​por > 6 meses (não devem ter aumentado > 5 mm) são permitidas.

• Se presente, a doença primária na próstata deve permanecer estável por > 6 meses (definida como ausência de crescimento > 5mm)
• Evidência de recidiva local no leito prostático
• Evidência de metástases hepáticas ou doença visceral
• Tem diagnóstico de imunodeficiência
• Receber terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental. Os pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos de baixa dosagem (por exemplo, dexametasona em dose baixa limitada para náuseas, doses múltiplas para alergia ao contraste) podem ser incluídos no estudo e não precisariam de uma pausa de 7 dias.
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis)
• Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer anterior (mAb) dentro de 4 semanas antes do estudo Dia 1 ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
• Teve terapia sistêmica anterior (exceção: agonista ou antagonista de GnRH) ou radioterapia para câncer de próstata dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo. Deve haver um período de washout de pelo menos 2 semanas a partir da última dose de qualquer terapia sistêmica ou de radiação anterior para câncer de próstata antes do Dia 1 do tratamento do estudo (incluindo antiandrogênicos não esteróides). A triagem pode começar durante esta janela de washout.

• Qualquer paciente que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente sistêmico administrado anteriormente ou radioterapia.

  • Exceções: Indivíduos com neuropatia ≤ Grau 2, ondas de calor ou hipertensão podem se qualificar para o estudo se todos os outros critérios de elegibilidade forem atendidos.
  • Outras toxicidades ou complicações consideradas pelo investigador do tratamento como não clinicamente significativas (por exemplo, incontinência urinária de prostatectomia anterior)
• Dietilestilbestrol, estrogênios, saw palmetto ou outras preparações conhecidas por terem possíveis efeitos endócrinos no câncer de próstata iniciados nas últimas 8 semanas, pois podem afetar os níveis ou a resposta do PSA. Estes são permitidos se o paciente estiver em uma dose estável por pelo menos 8 semanas antes de C1D1.
• Recebendo outros agentes investigativos
• Histórico de reações alérgicas a compostos com composição biológica ou química semelhante a pembrolizumabe ou Rádio-223
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem o carcinoma basocelular da pele ou o carcinoma espinocelular da pele planejado para terapia curativa.
• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo ou metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui a meningite carcinomatosa, que é excluída independentemente da estabilidade clínica.
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
• Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa. Uma história de pneumonite por radiação assintomática sem sinais de processo ativo é permitida.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2). Participantes HIV-positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com pembrolizumabe. Além disso, esses participantes correm maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em participantes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
• Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA é detectado).
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo.
• Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, angina grave ou instável, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (definida como Grau II ou superior da New York Heart Association), eventos tromboembólicos arteriais ou venosos (por exemplo, embolia pulmonar , acidente vascular cerebral incluindo ataques isquêmicos transitórios) ou arritmias ventriculares clinicamente significativas dentro de 6 meses antes da randomização; ou doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta, dissecção aórtica), doença vascular periférica sintomática
• Evidência de prolongamento do intervalo QTc definido como QTcF > 470 ms
• Incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo e/ou acompanhamento