Studie som utvärderar tillägget av Pembrolizumab till Radium-223 i mCRPC

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftat adenokarcinom i prostata

• Kastrationsresistent prostatacancer kräver följande tre kriterier:

  • Progression efter kirurgisk kastration eller på GnRH-agonist eller -antagonist
  • En kastratnivå av testosteron (
  • Prostatacancerprogression dokumenterad genom PSA-ökning eller benprogression enligt PCWG2
• Det finns ingen gräns för antalet tidigare terapier
• Metastaserande sjukdom genom benskanning
• Ålder ≥18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1

• Var villig att genomgå en kärn- eller excisionsbiopsi av en benmetastas innan du studerar läkemedelsinitiering för tumörvävnad. Nyinhämtat definieras som ett prov som tagits upp till 12 veckor (84 dagar) före behandlingsstart på dag 1. Benbiopsi kan ha gjorts före screening; Arkivprover av benmetastaser är tillåtna om de görs för annat ändamål och är tillgängliga.

  --Om biopsi är icke-diagnostisk måste patienten genomgå upprepad biopsi som bevis på tumörvävnad genom patologisk granskning. Bevis på tumörprov krävs för kvalificering.

• Var villig att genomgå en andra kärn- eller excisionsbiopsi av en benmetastas vid behandling (ungefär efter 8 veckors studieterapi eller efter 2 doser radium-223 om förseningar har inträffat).
• Visa adekvat organfunktion enligt definitionen nedan, alla screeninglaboratorier för kvalificering bör utföras inom 30 dagar före behandlingsstart.

• Hematologiska

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500 /mcL
  • Trombocyter ≥ 100 000 / mcL
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L; transfusioner tillåtna

• Njur

  --Serumkreatinin ELLER Uppmätt eller beräknad kreatininclearance (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl) ≤ 1,5 X institutionell övre normalgräns (ULN) ELLER

  ≥30 ml/min för försöksperson med kreatininnivåer > 1,5 X institutionell ULN

• Lever

  • Totalt bilirubin i serum ≤ 1,5 X institutionell ULN ELLER Direkt bilirubin ≤ institutionell ULN för försökspersoner med totala bilirubinnivåer > 1,5 institutionell ULN
  • AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤ 2,5 X institutionell ULN
  • Albumin > 2,5 mg/dL

• Koagulering

  --International Normalized Ratio (INR) eller Protrombin Time (PT) ≤1,5 ​​X institutionell ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia

  • Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X institutionell ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia
  • Kreatininclearance bör beräknas per institutionell standard.
• Effekterna av radium-223 och pembrolizumab på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste män gå med på att använda adekvat preventivmedel. Specifikt måste de gå med på att använda kondom (även män med vasektomi) och en annan effektiv preventivmetod om han har sex med en kvinna i fertil ålder eller gå med på att använda kondom om han har sex med en kvinna som är gravid på studieläkemedlet och i 120 dagar (4 månader) efter den sista dosen av studieläkemedlet. De måste också gå med på att inte donera spermier under studien och under 4 månader efter att ha fått den sista dosen av studieläkemedlet.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Patologi som överensstämmer med majoriteten av proverna som har småcelligt karcinom i prostata (prostatacancer med andra neuroendokrina egenskaper är acceptabelt).
• Tidigare behandling med radium-223
• Tidigare behandling med en PD-1-, PD-L1- eller PD-L2-blockerande behandling
• Bevis på nodalsjukdom större än eller lika med 15 mm i kort axel, eftersom dessa fynd gäller metastaser som inte skulle riktas mot enbart radium-223 (arm B). Lymfkörtlar med kortaxelmått mellan 1,5-3 cm som inte har förstorats mer än 5 mm (för att ta hänsyn till läsarens variation) under de senaste 6 månaderna och som inte framkallar symtom, orsakar obstruktion eller enligt utredarens uppfattning utgör en risk för överhängande hinder av någon struktur, kommer att tillåtas.

• Lungknölar >10 mm

  --Lungknölar >10 mm som har varit stabila i >6 månader och inte är tydligt metastaserande sjukdom enligt den behandlande utredaren är tillåtna

• Mjukdelskomponenter av benmetastaser ≥ 1,0 cm i längsta axel

  --Mjukdelskomponenter av benmetastaser < 1,0 cm som har varit stabila i >6 månader (får inte ha förstorats > 5 mm) är tillåtna

• Mjukdelsskador ≥ 1,0 cm i längsta axel

  --Mjukdelsskador < 1,0 cm som varit stabila i > 6 månader (får inte ha förstorats > 5 mm) är tillåtna.

• Om den är närvarande måste primärsjukdom i prostata vara stabil i > 6 månader (definierad som ingen tillväxt > 5 mm)
• Bevis på lokalt återfall i prostatabädden
• Bevis på levermetastaser eller visceral sjukdom
• Har diagnosen immunbrist
• Får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen. Patienter som har fått akuta, systemiska immunsuppressiva läkemedel i låga doser (t.ex. begränsad lågdos dexametason mot illamående, flera doser mot kontrastallergi) kan inkluderas i studien och skulle inte kräva en 7 dagars tvättning.
• Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
• Har tidigare haft en monoklonal anti-cancerantikropp (mAb) inom 4 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.
• Har tidigare haft systemisk behandling (undantag: GnRH-agonist eller antagonist) eller strålbehandling för prostatacancer inom 2 veckor före studiedag 1. Det måste finnas minst en 2 veckors tvättperiod från sista dosen av någon tidigare systemisk eller strålbehandling för prostatacancer före dag 1 av studiebehandlingen (inklusive icke-steroida antiandrogener). Screening kan påbörjas under detta tvättfönster.

• Varje patient som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat systemiskt medel eller strålbehandling.

  • Undantag: Försökspersoner med ≤ grad 2 neuropati, värmevallningar eller hypertoni kan kvalificera sig för studien om alla andra behörighetskriterier uppfylls.
  • Annan toxicitet eller komplikationer som av den behandlande utredaren bedöms som inte kliniskt signifikanta (t.ex. urininkontinens från tidigare prostatektomi)
• Dietylstilbestrol, östrogener, sågpalmetto eller andra preparat som är kända för att ha möjliga endokrina effekter på prostatacancer som har påbörjats inom de senaste 8 veckorna, eftersom de kan påverka PSA-nivåer eller respons. Dessa är tillåtna om patienten har haft en stabil dos i minst 8 veckor före C1D1.
• Ta emot andra undersökningsmedel
• Historik med allergiska reaktioner mot föreningar med liknande biologisk eller kemisk sammansättning som pembrolizumab eller Radium-223
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden eller skivepitelcancer i huden som är planerad för botande terapi.
• Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar före försöksbehandling. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit, som är utesluten oavsett klinisk stabilitet.
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.
• Har känd historia av, eller några tecken på aktiv, icke-infektiös pneumonit. En historia av strålningspneumonit som är asymtomatisk utan tecken på aktiv process är tillåten.
• har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar). HIV-positiva deltagare på antiretroviral kombinationsterapi är inte kvalificerade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med pembrolizumab. Dessutom löper dessa deltagare en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att utföras på deltagare som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat.
• Har känd aktiv hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktiv) eller hepatit C (t.ex. HCV-RNA detekteras).
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi.
• Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, svår eller instabil angina, hjärtinfarkt, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (definierad som New York Heart Association grad II eller högre), arteriella eller venösa tromboemboliska händelser (t.ex. lungemboli) cerebrovaskulär olycka inklusive övergående ischemiska attacker) eller kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier inom 6 månader före randomisering; eller signifikant kärlsjukdom (t.ex. aortaaneurysm, aortadissektion), symtomatisk perifer kärlsjukdom
• Bevis på QTc-förlängning definierad som QTcF > 470 ms
• Oförmåga att följa studie- och/eller uppföljningsprocedurer