Studie som evaluerer tillegg av Pembrolizumab til Radium-223 i mCRPC

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet adenokarsinom i prostata

• Kastrasjonsresistent prostatakreft krever følgende 3 kriterier:

  • Progresjon etter kirurgisk kastrering eller på GnRH-agonist eller -antagonist
  • Et kastratnivå av testosteron (
  • Prostatakreftprogresjon dokumentert ved PSA-stigning eller beinprogresjon i henhold til PCWG2
• Det er ingen begrensning på antall tidligere behandlinger
• Metastatisk sykdom ved beinskanning
• Alder ≥18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1

• Vær villig til å gjennomgå en kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en benmetastase før du studerer medikamentinitiering for tumorvev. Nyinnhentet er definert som en prøve tatt inntil 12 uker (84 dager) før behandlingsstart på dag 1. Benbiopsi kan ha blitt utført før screening; Arkivprøver av benmetastaser er tillatt hvis de er gjort for andre formål og tilgjengelige.

  --Hvis biopsi er ikke-diagnostisk, må pasienten gjennomgå gjentatt biopsi som bevis på tumorvev ved patologigjennomgang. Bevis på svulstprøve er nødvendig for kvalifisering.

• Vær villig til å gjennomgå en ny kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en benmetastase under behandling (omtrent etter 8 ukers studiebehandling eller etter 2 doser radium-223 hvis forsinkelser har oppstått).
• Demonstrere adekvat organfunksjon som definert nedenfor, alle screeninglaboratorier for kvalifisering bør utføres innen 30 dager før behandlingsstart.

• Hematologisk

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500 /mcL
  • Blodplater ≥ 100 000 / mcL
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L; transfusjoner tillatt

• Nyre

  --Serumkreatinin ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤ 1,5 X institusjonell øvre normalgrense (ULN) ELLER

  ≥30 ml/min for forsøksperson med kreatininnivåer > 1,5 X institusjonell ULN

• Hepatisk

  • Total bilirubin i serum ≤ 1,5 X institusjonell ULN ELLER Direkte bilirubin ≤ institusjonell ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer > 1,5 institusjonell ULN
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 X institusjonell ULN
  • Albumin > 2,5 mg/dL

• Koagulasjon

  --International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) ≤1,5 ​​X institusjonell ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia

  • Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X institusjonell ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
  • Kreatininclearance bør beregnes etter institusjonsstandard.
• Effekten av radium-223 og pembrolizumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må menn godta å bruke adekvat prevensjon. Spesifikt må de godta å bruke kondom (selv menn med vasektomi) og en annen effektiv prevensjonsmetode hvis han har sex med en kvinne i fertil alder eller godtar å bruke kondom hvis han har sex med en kvinne som er gravid mens du var på studiemedikament og i 120 dager (4 måneder) etter siste dose med studiemedisin. De må også samtykke i å ikke donere sæd under studien og i 4 måneder etter å ha mottatt den siste dosen av studiemedikamentet.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Patologi i samsvar med at flertallet av prøvene har småcellet karsinom i prostata (prostatakreft med andre nevroendokrine egenskaper er akseptabelt).
• Forhåndsbehandling med radium-223
• Tidligere behandling med en PD-1-, PD-L1- eller PD-L2-blokkerende behandling
• Bevis på nodalsykdom større enn eller lik 15 mm i kort akse, da disse funnene gjelder for metastaser som ikke ville vært målrettet med radium-223 alene (arm B). Imidlertid utgjør lymfeknuter med kortaksemålinger mellom 1,5-3 cm som ikke har forstørret mer enn 5 mm (for å ta hensyn til leservariabilitet) i løpet av de siste 6 månedene og som ikke induserer symptomer, forårsaker obstruksjon eller etter etterforskerens mening risiko for forestående hindring av strukturer, vil være tillatt.

• Lungeknuter >10 mm

  --Lungeknuter >10 mm som har vært stabile i >6 måneder og som ikke er tydelig metastatisk sykdom i henhold til behandlende etterforsker er tillatt

• Bløtvevskomponenter av benmetastaser ≥ 1,0 cm i lengste akse

  --Bløtvevskomponenter av benmetastaser < 1,0 cm som har vært stabile i >6 måneder (må ikke ha forstørret > 5 mm) er tillatt

• Bløtdelslesjoner ≥ 1,0 cm i lengste akse

  --Bløtdelslesjoner < 1,0 cm som har vært stabile i > 6 måneder (må ikke ha forstørret > 5 mm) tillates.

• Hvis tilstede, må primær sykdom i prostata være stabil i > 6 måneder (definert som ingen vekst > 5 mm)
• Bevis på lokalt residiv i prostatasengen
• Bevis på levermetastaser eller visceral sykdom
• Har diagnosen immunsvikt
• Får systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av prøvebehandlingen. Pasienter som har mottatt akutte, lavdose, systemiske immunsuppressive medisiner (f.eks. begrenset lavdose deksametason mot kvalme, flere doser mot kontrastallergi) kan bli registrert i studien og vil ikke kreve en 7 dagers utvasking.
• Har en kjent historie med aktiv tuberkulose (Bacillus Tuberculosis)
• Har tidligere hatt et monoklonalt anti-kreft antistoff (mAb) innen 4 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.
• Har tidligere hatt systemisk behandling (unntak: GnRH-agonist eller -antagonist) eller strålebehandling for prostatakreft innen 2 uker før studiedag 1. Det må være minst en 2 ukers utvaskingsperiode fra siste dose av tidligere systemisk eller strålebehandling for prostatakreft før dag 1 av studiebehandlingen (inkludert ikke-steroide antiandrogener). Screening kan starte under dette utvaskingsvinduet.

• Enhver pasient som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av et tidligere administrert systemisk middel eller strålebehandling.

  • Unntak: Forsøkspersoner med ≤ grad 2 nevropati, hetetokter eller hypertensjon kan kvalifisere for studien hvis alle andre kvalifikasjonskriterier er oppfylt.
  • Annen toksisitet eller komplikasjoner som vurderes av den behandlende etterforskeren som ikke klinisk signifikant (f.eks. urininkontinens fra tidligere prostatektomi)
• Dietylstilbestrol, østrogener, sagpalmetto eller andre preparater som er kjent for å ha mulige endokrine effekter på prostatakreft som har blitt startet i løpet av de siste 8 ukene, da de kan påvirke PSA-nivåer eller respons. Disse er tillatt dersom pasienten har vært på en stabil dose i minst 8 uker før C1D1.
• Mottar andre undersøkelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaksjoner på forbindelser med lignende biologisk eller kjemisk sammensetning som pembrolizumab eller Radium-223
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden som er planlagt for kurativ terapi.
• Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før prøvebehandling. Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt, som er utelukket uavhengig av klinisk stabilitet.
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
• Har kjent historie med eller tegn på aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt. En historie med strålingspneumonitt som er asymptomatisk uten tegn til aktiv prosess er tillatt.
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer). HIV-positive deltakere på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med pembrolizumab. I tillegg har disse deltakerne økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. Passende studier vil bli utført hos deltakere som får antiretroviral kombinasjonsterapi når indisert.
• Har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA er påvist).
• Har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi.
• Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, alvorlig eller ustabil angina, hjerteinfarkt, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (definert som New York Heart Association grad II eller høyere), arterielle eller venøse tromboemboliske hendelser (f.eks. lungeemboli) cerebrovaskulær ulykke inkludert forbigående iskemiske angrep) eller klinisk signifikante ventrikulære arytmier innen 6 måneder før randomisering; eller betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme, aortadisseksjon), symptomatisk perifer vaskulær sykdom
• Bevis på QTc-forlengelse som definert som QTcF > 470 ms
• Manglende evne til å overholde studie- og/eller oppfølgingsprosedyrer