Tesevatinibin turvallisuus-, farmakokineettinen, nousevan annoksen kerta-annostutkimus lapsilla, joilla on autosomaalinen resessiivinen polykystinen munuaistauti (ARPKD)

Sisällyttämiskriteerit:

• ARPKD:n kliininen diagnoosi, jossa on molemminpuolisesti laajentuneita ekogeenisiä munuaisia, jotka osoittavat huonoa kortikomedullaarista erilaistumista ja vähintään yksi seuraavista:

  1. Sappitiehyektasia magneettiresonanssikolangiografiassa tai sappitiehyen ektasia tai laajentuma ultraäänessä
  2. Munuaiskystien ja/tai ominaisten kuvantamislöydösten puuttuminen molemmilla vanhemmilla
  3. Synnynnäisen periportaalisen maksafibroosin merkkejä, jotka osoittavat hepatosplenomegalia ja/tai ruokatorven suonikohju ja/tai maksan karkea kaikukyky ultraäänessä
  4. Maksan periportaalinen fibroosi maksabiopsiassa
  5. Patologinen (biopsia tai ruumiinavaus) tai geneettinen ARPKD-diagnoosi kuolleella sisaruksella tai kliininen ARPKD-diagnoosi elävällä sairastuneella sisaruksella
• Tutkittavan vanhemmat tai lailliset valtuutetut edustajat ovat allekirjoittaneet paikallisten määräysten mukaisen kirjallisen suostumuksen ennen seulontaa. Aiheesta on tarvittaessa saatu suostumus toimielinten ohjeiden mukaisesti.
• Kohteen Lansky Play-Performance -pistemäärä on ≥ 50. Huomautus: Koehenkilöt, jotka eivät pysty kävelemään halvaantumisen vuoksi, mutta jotka ovat pyörätuolissa, katsotaan liikkuviksi suorituspisteiden arvioimiseksi.

• Koehenkilöllä on seuraavat laboratorioarvot:

  1. Verihiutaleet > 120 000/mm3
  2. Hemoglobiini > 9 g/dl
  3. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 mg/dl
  4. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) < 2,5 × normaalin yläraja (ULN) iän mukaan
  5. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) < 2,5 × ULN iän mukaan
  6. eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 mitattuna lasten kroonisen munuaissairauden (CKiD) yhtälöllä
  7. Seerumin kalium- ja magnesiumpitoisuudet yli iän normaalin alarajan
  8. Albumiini normaalin iän rajoissa
  9. Protrombiiniaika (PT) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) ≤ 1,5 × ULN
• Potilaalla on kaikukardiogrammin mukaan normaali ejektiofraktio.
• Koehenkilön keskimääräinen korjattu QTcF on ≤ 450 ms.
• Koehenkilön verenpaine on < 95. prosenttipiste iän, pituuden ja sukupuolen mukaan. Potilaalla saattaa olla verenpainetaudin hoitoon tarkoitettua lääkitystä.
• Tutkittavalla on ikään nähden normaali kuulotoiminta.
• Jos koehenkilö on seksuaalisesti aktiivinen, hän suostuu käyttämään kahta hyväksyttyä ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksensa jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaalle on aiemmin tehty osittainen tai täydellinen nefrektomia.
• Kohdeella on mikä tahansa tunnettu geneettinen oireyhtymä, johon liittyy munuainen tai maksa, muu kuin ARPKD.
• Potilaalla on ollut kliinisesti merkittävä maha-suolikanavan verenvuoto 6 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista.
• Kohde on saanut mitä tahansa tutkimushoitoa 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Potilaalla on aiemmin ollut haimatulehdus, hänellä on tunnettuja haimatulehduksen riskitekijöitä tai seerumin amylaasi- tai lipaasipitoisuuden nousut lähtötilanteessa.

• Potilas täyttää jonkin seuraavista sydämen kriteereistä:

  1. Aiempi torsade de pointes, kammiotakykardia tai -värinä, patologinen sinusbradykardia (< 50 lyöntiä minuutissa), sydänkatkos (lukuun ottamatta ensimmäisen asteen blokausta, joka on vain PR-ajan pidentymistä), synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai uusi ST-segmentin nousu tai masennus tai uusi Q aalto EKG:ssä. Potilaista, joilla on ollut eteisrytmihäiriöitä, tulee keskustella Medical Monitorin kanssa
  2. Sukuhistoriassa synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen sydänkuolema
  3. Synnynnäinen pitkittynyt QT-oireyhtymä, New York Heart Associationin luokka III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
  4. Aiempi sydämen rytmihäiriö, aivohalvaus tai sydäninfarkti
  5. On sydämentahdistin
• Koehenkilöllä on epänormaali perusaudiogrammi.
• Kohde käyttää tai on ottanut mitä tahansa lääkitystä, jonka tiedetään inhiboivan sytokromi P450 (CYP) 3A4-isotsyymiä, tai mitä tahansa lääkkeitä, jotka ovat vahvoja tai kohtalaisia ​​CYP3A4:n indusoijia 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen päivää 1.
• Kohde käyttää tai on ottanut mitä tahansa lääkkeitä, jotka liittyvät torsades de pointes -oireisiin tai joiden tiedetään pidentävän QTc-aikaa, mukaan lukien rytmihäiriölääkkeet 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen päivää 1.
• Kohde saa systeemistä antikoagulaatiota.
• Tutkittavalla on hallitsematon vuorovaikutussairaus, joka rajoittaisi opiskeluvaatimusten noudattamista.
• Kohdeella on hallitsematon infektio.
• Kohteen tiedetään olevan positiivinen ihmisen immuunikatovirukselle tai B- tai C-hepatiittille.
• Kohteen tiedetään olevan immuunipuutteinen.
• Kohdeella on jokin lääketieteellinen tai kirurginen sairaus, joka häiritsisi tämän oraalisen aineen imeytymistä maha-suolikanavasta.
• Potilaalle on aiemmin tehty kiinteä elinsiirto.
• Koehenkilö ei tutkijan näkemyksen mukaan välttämättä pysty noudattamaan tutkimuksen turvallisuusseurantavaatimuksia.
• Potilaalla on allergia tai yliherkkyys joko tesevatinibin tai formulaation komponenteille.
• Aihe on afakia.
• Kohde on raskaana tai imettää.