Um Estudo de Segurança, Farmacocinética e Dose Ascendente Única de Tesevatinibe em Indivíduos Pediátricos com Doença Renal Policística Autossômica Recessiva (ARPKD)

Critério de inclusão:

• Diagnóstico clínico de ARPKD a presença de rins ecogênicos aumentados bilateralmente demonstrando diferenciação corticomedular deficiente e pelo menos 1 dos seguintes:

  1. Ectasia do ducto biliar na colangiografia por ressonância magnética ou ectasia ou dilatação do ducto biliar na ultrassonografia
  2. Ausência de cistos renais e/ou achados de imagem característicos em ambos os pais
  3. Sinais de fibrose hepática periportal congênita, conforme indicado pela presença de hepatoesplenomegalia e/ou varizes esofágicas e/ou ecogenicidade grosseira do fígado na ultrassonografia
  4. Fibrose periportal hepática na biópsia hepática
  5. Patológico (biópsia ou autópsia) ou diagnóstico genético de ARPKD em um irmão falecido ou um diagnóstico clínico de ARPKD em um irmão vivo afetado
• Os pais do sujeito ou representantes legais autorizados assinaram um consentimento informado por escrito de acordo com os regulamentos locais antes da triagem. O consentimento, quando apropriado, foi obtido do sujeito de acordo com as diretrizes institucionais.
• O sujeito tem uma pontuação Lansky Play-Performance de ≥ 50. Nota: Os sujeitos que não conseguem andar devido à paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.

• O sujeito tem os seguintes valores laboratoriais:

  1. Plaquetas > 120.000/mm3
  2. Hemoglobina > 9 g/dL
  3. Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL
  4. Aspartato aminotransferase (AST) < 2,5 × limite superior do normal (ULN) para a idade
  5. Alanina aminotransferase (ALT) < 2,5 × LSN para a idade
  6. eGFR ≥ 50 mL/min/1,73 m2 medido pela equação da Doença Renal Crônica em Crianças (CKiD)
  7. Níveis séricos de potássio e níveis séricos de magnésio acima do limite inferior do normal para a idade
  8. Albumina dentro dos limites normais para a idade
  9. Tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 × LSN
• O sujeito tem uma fração de ejeção normal por ecocardiograma.
• O sujeito tem um QTcF médio corrigido de ≤ 450 mseg.
• O sujeito tem pressão arterial < percentil 95 para idade, altura e sexo. O sujeito pode estar sob medicação para o tratamento da hipertensão.
• O sujeito tem função auditiva normal para a idade.
• Se sexualmente ativo, o sujeito concorda em usar 2 métodos aceitos de contracepção durante o curso do estudo e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

• O sujeito teve uma nefrectomia parcial ou total anterior.
• O sujeito tem qualquer síndrome genética conhecida envolvendo o rim ou fígado que não seja ARPKD.
• O sujeito teve sangramento gastrointestinal clinicamente significativo durante os 6 meses anteriores à inscrição.
• O sujeito recebeu qualquer terapia experimental dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• O sujeito tem um histórico de pancreatite, tem fatores de risco conhecidos para pancreatite ou elevações basais na amilase ou lipase sérica.

• O sujeito atende a qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

  1. História de torsade de pointes, taquicardia ou fibrilação ventricular, bradicardia sinusal patológica (< 50 bpm), bloqueio cardíaco (excluindo bloqueio de primeiro grau, sendo apenas prolongamento do intervalo PR), síndrome do QT longo congênito ou nova elevação ou depressão do segmento ST ou novo Q onda no ECG. Indivíduos com histórico de arritmias atriais devem ser discutidos com o Monitor Médico
  2. História familiar de síndrome do QT longo congênito ou morte súbita cardíaca inexplicável
  3. História de síndrome do QT prolongado congênito, insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association
  4. História de arritmias cardíacas, acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio
  5. Possui marcapasso cardíaco
• O sujeito tem um audiograma de linha de base anormal.
• O indivíduo está tomando ou tomou qualquer medicamento conhecido por inibir a isoenzima 3A4 do citocromo P450 (CYP) ou qualquer medicamento que seja indutor forte ou moderado do CYP3A4 dentro de 14 dias antes do Dia 1 do medicamento do estudo.
• O sujeito está tomando ou tomou qualquer medicamento associado a torsades de pointes ou conhecido por prolongar o intervalo QTc, incluindo medicamentos antiarrítmicos dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do medicamento em estudo.
• O sujeito está recebendo anticoagulação sistêmica.
• O sujeito tem uma doença intercorrente descontrolada que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo.
• O sujeito tem uma infecção descontrolada.
• O sujeito é conhecido por ser positivo para o vírus da imunodeficiência humana ou hepatite B ou C.
• O sujeito é conhecido por ser imunocomprometido.
• O sujeito tem quaisquer condições médicas ou cirúrgicas que possam interferir na absorção gastrointestinal deste agente oral.
• O sujeito recebeu transplante de órgão sólido anterior.
• O sujeito, na opinião do investigador, pode não ser capaz de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo.
• O sujeito tem alergia ou hipersensibilidade aos componentes do tesevatinib ou da formulação.
• O sujeito é afácico.
• O sujeito está grávida ou amamentando.