Een veiligheids-, farmacokinetische, enkelvoudige oplopende dosisstudie van tesevatinib bij pediatrische proefpersonen met autosomaal recessieve polycystische nierziekte (ARPKD)

Inclusiecriteria:

• Klinische diagnose van ARPKD de aanwezigheid van bilateraal vergrote echogene nieren die slechte corticomedullaire differentiatie vertonen en ten minste 1 van de volgende:

  1. Biliaire ductale ectasie op magnetische resonantie cholangiografie of galwegectasie of dilatatie op echografie
  2. Afwezigheid van niercysten en/of karakteristieke beeldvormende bevindingen bij beide ouders
  3. Tekenen van congenitale periportale leverfibrose zoals aangegeven door de aanwezigheid van hepatosplenomegalie en/of slokdarmspataderen en/of grove echogeniciteit van de lever op echografie
  4. Hepatische periportale fibrose op leverbiopsie
  5. Pathologische (biopsie of autopsie) of genetische diagnose van ARPKD bij een overleden broer of zus of een klinische diagnose van ARPKD bij een levende getroffen broer of zus
• De ouders van de proefpersoon of wettelijke gemachtigde vertegenwoordigers hebben voorafgaand aan de screening een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekend volgens de lokale regelgeving. Instemming, indien van toepassing, is verkregen van de proefpersoon volgens de institutionele richtlijnen.
• Het onderwerp heeft een Lansky Play-Performance-score van ≥ 50. Opmerking: proefpersonen die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden beschouwd als ambulant voor het beoordelen van de prestatiescore.

• De proefpersoon heeft de volgende laboratoriumwaarden:

  1. Bloedplaatjes > 120.000/mm3
  2. Hemoglobine > 9 g/dl
  3. Totaal bilirubine ≤ 1,5 mg/dl
  4. Aspartaataminotransferase (AST) < 2,5 × bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
  5. Alanineaminotransferase (ALAT) < 2,5 × ULN voor leeftijd
  6. eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 zoals gemeten met de vergelijking voor chronische nierziekte bij kinderen (CKiD).
  7. Serumkaliumspiegels en serummagnesiumspiegels boven de ondergrens van normaal voor leeftijd
  8. Albumine binnen normale grenzen voor leeftijd
  9. Protrombinetijd (PT) en partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ 1,5 × ULN
• Het onderwerp heeft een normale ejectiefractie door echocardiogram.
• De proefpersoon heeft een gemiddelde gecorrigeerde QTcF van ≤ 450 msec.
• De proefpersoon heeft een bloeddruk < 95e percentiel voor leeftijd, lengte en geslacht. De patiënt gebruikt mogelijk medicijnen voor de behandeling van hypertensie.
• Het onderwerp heeft een normale auditieve functie voor leeftijd.
• Als de proefpersoon seksueel actief is, stemt hij ermee in om 2 geaccepteerde anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de studie en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

• De patiënt heeft eerder een gedeeltelijke of totale nefrectomie ondergaan.
• De proefpersoon heeft een ander bekend genetisch syndroom waarbij de nier of lever betrokken is, behalve ARPKD.
• De proefpersoon heeft klinisch significante gastro-intestinale bloedingen gehad gedurende de 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
• De proefpersoon heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel enige onderzoekstherapie gekregen.
• De patiënt heeft een voorgeschiedenis van pancreatitis, heeft bekende risicofactoren voor pancreatitis of basislijnverhogingen in serumamylase of lipase.

• De patiënt voldoet aan een van de volgende cardiale criteria:

  1. Voorgeschiedenis van torsade de pointes, ventriculaire tachycardie of fibrillatie, pathologische sinusbradycardie (< 50 bpm), hartblok (exclusief eerstegraads blok, alleen PR-intervalverlenging), congenitaal lang QT-syndroom of nieuwe ST-segmentverhoging of -depressie of nieuwe Q zwaai op ECG. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van atriale aritmieën moeten worden besproken met de medische monitor
  2. Familiegeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom of onverklaarbare plotselinge hartdood
  3. Geschiedenis van congenitaal verlengd QT-syndroom, New York Heart Association klasse III of IV congestief hartfalen
  4. Geschiedenis van hartritmestoornissen, beroerte of hartinfarct
  5. Heeft een pacemaker
• De patiënt heeft een abnormaal baseline-audiogram.
• De proefpersoon neemt of heeft medicatie ingenomen waarvan bekend is dat deze het cytochroom P450 (CYP) 3A4-isozym remt of geneesmiddelen die sterke of matige CYP3A4-inductoren zijn binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van het onderzoeksgeneesmiddel.
• De proefpersoon gebruikt of heeft medicijnen gebruikt die verband houden met torsades de pointes of waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen, inclusief antiaritmica binnen 2 weken voorafgaand aan dag 1 van het onderzoeksgeneesmiddel.
• De patiënt krijgt systemische antistolling.
• De proefpersoon heeft een ongecontroleerde bijkomende ziekte die de naleving van de studievereisten zou beperken.
• De proefpersoon heeft een ongecontroleerde infectie.
• Het is bekend dat de persoon positief is voor het humaan immunodeficiëntievirus of hepatitis B of C.
• Het is bekend dat de patiënt immuungecompromitteerd is.
• De patiënt heeft medische of chirurgische aandoeningen die de gastro-intestinale absorptie van dit orale middel zouden verstoren.
• De proefpersoon heeft eerder een solide orgaantransplantatie ondergaan.
• De proefpersoon is, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet in staat om te voldoen aan de vereisten voor veiligheidsbewaking van het onderzoek.
• De proefpersoon heeft een allergie of overgevoeligheid voor componenten van tesevatinib of de formulering.
• Het onderwerp is afaak.
• De proefpersoon is zwanger of geeft borstvoeding.