Исследование безопасности, фармакокинетики, однократной возрастающей дозы тезеватиниба у детей с аутосомно-рецессивной поликистозной болезнью почек (ARPKD)

Критерии включения:

• Клинический диагноз АРПКБП: наличие билатерально увеличенных эхогенных почек, демонстрирующих плохую кортикомедуллярную дифференцировку и по крайней мере 1 из следующих признаков:

  1. Эктазия желчных протоков при магнитно-резонансной холангиографии или эктазия или дилатация желчных протоков при УЗИ
  2. Отсутствие кист почек и/или характерных признаков визуализации у обоих родителей
  3. Признаки врожденного перипортального фиброза печени, на которые указывает наличие гепатоспленомегалии и/или варикозного расширения вен пищевода и/или грубой эхогенности печени на УЗИ
  4. Печеночный перипортальный фиброз при биопсии печени
  5. Патологический (биопсия или вскрытие) или генетический диагноз АРПКБП у умершего брата или сестры или клинический диагноз АРПКБП у живого пораженного брата или сестры
• Родители субъекта или законные уполномоченные представители подписали письменное информированное согласие в соответствии с местным законодательством до скрининга. Согласие, при необходимости, было получено от субъекта в соответствии с установленными правилами.
• Субъект имеет оценку Lansky Play-Performance ≥ 50. Примечание. Субъекты, которые не могут ходить из-за паралича, но находятся в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для целей оценки производительности.

• У испытуемого следующие лабораторные показатели:

  1. Тромбоциты > 120 000/мм3
  2. Гемоглобин > 9 г/дл
  3. Общий билирубин ≤ 1,5 мг/дл
  4. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) < 2,5 × верхняя граница нормы (ВГН) для данного возраста
  5. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 2,5 × ВГН для возраста
  6. рСКФ ≥ 50 мл/мин/1,73 m2 согласно уравнению хронической болезни почек у детей (CKiD)
  7. Уровни калия в сыворотке и уровни магния в сыворотке выше нижней границы возрастной нормы
  8. Альбумин в пределах возрастной нормы
  9. Протромбиновое время (ПВ) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН
• Субъект имеет нормальную фракцию выброса по эхокардиограмме.
• Субъект имеет среднее скорректированное значение QTcF ≤ 450 мс.
• У субъекта артериальное давление < 95-го процентиля для возраста, роста и пола. Субъект может принимать лекарства для лечения гипертонии.
• Субъект имеет нормальную слуховую функцию для своего возраста.
• Если субъект ведет активную половую жизнь, он соглашается использовать 2 общепринятых метода контрацепции в ходе исследования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Субъект ранее перенес частичную или тотальную нефрэктомию.
• Субъект имеет какой-либо известный генетический синдром, затрагивающий почки или печень, кроме АРПКБП.
• У субъекта было клинически значимое желудочно-кишечное кровотечение в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• Субъект получал любую исследуемую терапию в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъект имеет в анамнезе панкреатит, известные факторы риска панкреатита или исходное повышение уровня амилазы или липазы в сыворотке.

• Субъект соответствует любому из следующих кардиологических критериев:

  1. В анамнезе torsade de pointes, желудочковая тахикардия или фибрилляция, патологическая синусовая брадикардия (< 50 ударов в минуту), блокада сердца (за исключением блокады первой степени, только удлинение интервала PR), врожденный синдром удлиненного интервала QT или новый подъем или депрессия сегмента ST или новый Q волна на ЭКГ. Субъекты с предсердными аритмиями в анамнезе должны быть обсуждены с медицинским монитором.
  2. Семейный анамнез врожденного синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимой внезапной сердечной смерти
  3. Врожденный синдром удлиненного интервала QT в анамнезе, застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
  4. История сердечных аритмий, инсульта или инфаркта миокарда
  5. Имеет кардиостимулятор
• У субъекта аномальная базовая аудиограмма.
• Субъект принимает или принимал какие-либо лекарства, которые, как известно, ингибируют изофермент цитохрома P450 (CYP) 3A4, или любые препараты, которые являются сильными или умеренными индукторами CYP3A4, в течение 14 дней до 1-го дня приема исследуемого препарата.
• Субъект принимает или принимал какие-либо препараты, вызывающие пируэтную желудочковую тахикардию или известные как удлиняющие интервал QTc, включая антиаритмические препараты, в течение 2 недель до 1-го дня приема исследуемого препарата.
• Субъект получает системные антикоагулянты.
• Субъект имеет неконтролируемое интеркуррентное заболевание, которое ограничивает соответствие требованиям исследования.
• У субъекта неконтролируемая инфекция.
• Известно, что у субъекта положительный результат на вирус иммунодефицита человека или гепатит B или C.
• Известно, что у субъекта ослаблен иммунитет.
• У субъекта есть какие-либо медицинские или хирургические состояния, которые могут препятствовать всасыванию этого перорального агента в желудочно-кишечном тракте.
• Субъект ранее перенес трансплантацию паренхиматозных органов.
• Субъект, по мнению исследователя, может не соответствовать требованиям мониторинга безопасности исследования.
• У субъекта имеется аллергия или гиперчувствительность к компонентам тесеватиниба или состава.
• Субъект афакичен.
• Субъект беременна или кормит грудью.